中国首个获批的本土自主研发的PCSK9抑制剂来了。8月16日，信达生物宣布其信必乐®（托莱西单抗注射液，抗PCSK9单克隆抗体）获得NMPA批准，用于治疗原发性高胆固醇血症（包括杂合子型家族性和非家族性高胆固醇血症）和混合型血脂异常的成人患者。
在此之前，PCSK9单抗只有赛诺菲的Alirocumab（阿利西尤单抗）、安进的Evolocumab（依洛尤单抗），两款药在海外上市多年，在国内也已经上市并进入医保，价格每针300元左右。托莱西单抗的上市，解除了进口药物垄断的格局。
信必乐®是信达生物布局心血管疾病领域的首款产品，也是信达生物成立12年来的第十款产品。
在此之前，PCSK9单抗只有赛诺菲的Alirocumab（阿利西尤单抗）、安进的Evolocumab（依洛尤单抗），两款药在海外上市多年，在国内也已经上市并进入医保，价格每针300元左右。托莱西单抗的上市，解除了进口药物垄断的格局。
信必乐®是信达生物布局心血管疾病领域的首款产品，也是信达生物成立12年来的第十款产品。
心血管疾病是威胁人类安全的头号杀手。以动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）为主的心血管疾病高居我国居民死因第一位，死因构成贡献高达40%以上。
而在心血管疾病的诸多高危因素中，血脂异常是最常见和最危险的因素之一。尤其低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高被认为是驱动ASCVD发生和进展的主要因素。
而PCSK9单抗能够显著降低 LDL-C 水平。
PCSK9（前蛋白转化酶枯草溶菌素9）基因最早于2003年被报道。有研究发现，PCSK9对于维持体内胆固醇稳态发挥着重要作用，由此成为第三个被发现的与胆固醇代谢有关的基因。
随着人们的深入研究，发现血液中存在的低密度脂蛋白LDL-C主要通过与其受体（LDL-R）特异性结合，使其在肝脏中被清除。
而PCSK9可以与LDL-R结合，导致LDL-C含量升高。
目前针对PCSK9靶点药物的研发主要有两种，一是阻止PCSK9与LDL-R结合，如单抗；二是抑制PCSK9分子的表达或干扰PCSK9分泌，如iRNA、反义寡核苷酸、小分子抑制剂等。
目前，已经上市的主要是PCSK9单抗。
托莱西单抗获批主要是基于三项III期注册临床试验（CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4）的结果。其获批的给药方案包括150 mg Q2W、450 mg Q4W和600 mg Q6W，在III期注册临床试验中均能有效降低LDL-C、总胆固醇（TC）、非高密度脂蛋白胆固醇（non-HDL-C）、载脂蛋白B（ApoB）和脂蛋白a（Lp(a)）水平。
CREDIT-1、CREDIT-2和CREDIT-4分别是评估中国非家族性高胆固醇血症（高胆固醇血症合并高危/极高危心血管风险）患者、中国杂合子型家族性高胆固醇血症受试者和中国高胆固醇血症（包含非家族性高胆固醇血症和杂合子型家族性高胆固醇血症）患者应用托莱西单抗的疗效和安全性的随机、双盲、安慰剂对照的III期临床研究。
结果显示，与安慰剂相比，托莱西单抗可降低LDL-C水平约57%~65%，且可维持长期治疗疗效，此外，托莱西单抗还可明显降低总胆固醇、非高密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B及脂蛋白a水平。
阿利西尤单抗和依洛尤单抗的临床数据显示，与安慰剂相比，两者均能使 LDL-C 平均降幅 60%。可以看到PCSK9抑制剂之间的疗效差异很焦灼。
虽然打破了进口垄断的局面，但是托莱西单抗可能即将要面临众多国产厂商的竞争。截止2022年11月，全球有23款PCSK9靶向药物处于临床开发阶段，国内有10款，其中恒瑞医药、康方生物、君实生物均跑在前列。
今年4月份，君实生物的重组人源化抗PCSK9单克隆抗体注射液JS002的上市申请获药监局受理，是国内第二款申报上市的。
6月2日，康方生物宣布其伊努西单抗注射液（抗PCSK9单克隆抗体，AK102）的上市许可申请（NDA）已经获NMPA受理，是国内第三款。
6月21日，CDE官网显示恒瑞医药的PCSK9单抗上市申请获受理。
此外，信立泰、和铂医药、前沿生物、天士力、甘宝利等的PCSK9项目也正处于研究中。
除了同类PCSK9单抗，托莱西单抗还面临其他机制药物的竞争。目前，诺华的siRNA疗法Leqvio也已经在国内申请上市。Leqvio通过基因沉默的方式，直接阻止肝脏产生PCSK9蛋白，以达到持久的治疗效果。
且Leqvio在前三个月完成两次注射后，患者接下来只需要每半年注射1次即可。相比之下，单抗类药物用药间隔最长的也仅为6周/1次。不过，在依从性胜出的同时，价格方面Leqvio占据劣势地位。
在托莱西单抗获批之前，全球已批准3款PCSK9靶向药，包括安进的Repatha（依洛尤单抗，商品名：瑞百安）、赛诺菲/再生元的Praluent（阿利西尤单抗，商品名：波立达）以及诺华的小干扰RNA药Leqviq（Inclisiran）。2022年，3款药物的销售额分别为12.96亿美元、4.04亿美元、1.12亿美元。
近年来中国人群的血脂水平逐步升高，血脂异常患病率明显增加。中国成人血脂异常总体患病率高达40.4%。人群血清胆固醇水平的升高将导致2010~2030年期间我国心血管病事件约增加920万。以LDL-C或TC升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病重要的独立危险因素。
当前，在中国，高血脂的治疗情况不容乐观。根据2020年中国心血管健康与疾病报告，现阶段我国成年人血脂异常诊断率、治疗率和控制率总体仍处于较低水平。血脂异常患者LDL-C治疗达标率更是不尽理想。目前的降脂治疗不能满足高血脂领域的临床需求。抗PCSK9单克隆抗体作用机制不同于现有的降脂药物，能有效降低LDL-C水平，有望为中国高胆固醇血症患者提供更优的治疗选择。
参考来源：
1.http://cn.innoventbio.com/#/news/504
2.https://finance.sina.com.cn/stock/thirdmarket/2023-08-16/doc-imzhkyav4021507.shtml
3.https://www.sohu.com/a/681554539_121118800
