4月19日，+1大会·云——2023国际制药产业云峰会圆满落幕，台州普渡机械设备有限公司总经理韦广海在会上分享《基于微通道的连续流微反应工艺的应用》，他从连续流微反应的技术优势、政策背景出发，为大家介绍基于微通道的连续流微反应工艺的应用实例。本文根据演讲嘉宾报告内容整理，经演讲嘉宾本人确认并同意公开分享。
台州普渡机械设备有限公司总经理韦广海
近年来，连续流微反应的技术应用在国际上一直颇受关注。原因在于来自制药、精细化工行业的企业正在面临挑战：首先，在化工和制药合成过程中会涉及危险工艺，其危害性风险不容忽视，比如硝化、氯化、氟化等放热量较大的反应；其次，由于常规的釜式反应是一种间歇式反应，会造成严重污染，导致的三废处理问题是很多企业亟待解决的；再次，在合成过程中，产品的收率上存在着质量控制难题；最后，在研发过程中，产品的研发周期也存在很大挑战。由此，连续流微反应技术应用热度居高不下，愈发受到企业重视。
微反应技术就是一种连续流技术，在连续反应过程中，可以通过添加相应的检测手段，实现高度自动化。同时，微反应技术可实现反应结果瞬间可知，数据自动记录可追溯，其在研发过程中的作用是常规批次法无法比拟的。毕竟，常规批次法还可能会出现做重复性测试，重复性检测、实验过程用到的通风柜和烧瓶需要人员清洗等情况影响研发效率。此外，由于使用连续制造，连续监测，所以微反应技术能够提供更多数据，将实验研发周期显著缩短，每天可做10个甚至100个实验，相比一天做1~5个试验的常规批次法，连续流的应用让药物研发效率倍增。
目前，已有国际知名企业通过运用微反应技术获得了可观的成本优势。据行业专业数据显示，诺华的连续制造工厂每年可以在能耗、运维以及人员成本上起码节省约30%的成本，仅美国可节省600亿美元/年。不难看出，相比批次制造，连续制造在应用过程中的成本优势尤其显著。
而连续流制造的核心正是微反应器，普渡机械基于传统釜式反应本身面临的问题，在国家政策力推的背景下，推出了连续流微反应技术。
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普渡机械连续流微反应技术
微反应器是一种微射流的、连续的、流体的技术应用，其与常规的釜式反应，在本质安全、反应效率、占地面积以及连续生产上均具备无可比拟的优势。普渡机械的连续流制造系统正是运用该技术的优势，在从间歇（批次）工艺改进为连续流制造工艺的过程中，为企业提供全面服务。
普渡连续流制造系统全面服务
在研发过程中，普渡机械可以免费提供实验设备以及培训，若企业本身不具备实验条件或实验人才储备，还可以提供微反应系统定制开发和联合实验。此外，由于在微反应过程中会涉及到很多新工艺，所以在工艺开发过程中普渡机械会协同客户申请相应的发明专利。同时，普渡机械还能够提供全流程的制造过程以及技术服务。值得一提的是，普渡机械微通道反应器系列产品是从研发、小试到工业化生产的全流程系统工程。
普渡的竞争力
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微通道反应器
微通道反应器的混合和换热效果非常好，鉴于其由多块板组成，所以可以精准控制反应时间、精准控制反应温度。同时，微通道反应器持液量较少，在反应过程中可以实现本质安全。另外，其在产品收率、选择性上也具备很大的优势。
普渡机械所有设计均基于CAE 模拟仿制设计。前期，普渡机械会根据反应类型来计算换热系数，包括流阻、流速以及根据物料的粘度做全流程建模分析，致力于在工业化实验过程中把风险降低到最低。
值得注意的是，反应器是根据不同反应类型进行搭配的过程，并非单单一个微通道就能解决所有问题，需要根据反映的类型去搭配不同的模组。比如，低温反应前面要装预冷模块，多股物料要装混合反应，最终才会汇总到微反应器系统中；有些反应在反应过程中可能需要做温度保护或延时反应，那么后面则要添加延时模块。
微通道反应器是微反应过程中的重中之重，由于在反应过程中是高温高压，且大多物料具有很强的腐蚀性，所以密封在行业中是一个具大的挑战。普渡机械采用最先进的高温扩散焊接技术工艺、采用镜面密封，一次性解决了因密封圈在反应过程中形变、裂变或腐蚀而产生的泄露风险。此外，在应用过程中也可以实现良好的热循环阻力降低。
目前，在行业应用过程中，普渡机械也对碳化硅，包括哈氏合金等材质做了数据分析。
设备型号方面，普渡机械产品能覆盖8 ml到280 ml的持液量。产能方面，可覆盖年产能几十吨到3000 ~5000 吨。目前，普渡机械在湖北已经实现了最大产能——年产 5000 吨的规模化工业设备。
普渡机械多功能工艺平台，连续工艺开发和规模化生产解决方案
多功能平台反应器组件通常包括混合反应器、微通道反应器、预冷/预热反应器、延时反应器。在所有设备制作和应用过程中，核心优势在于：
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超强的耐化学腐蚀性能
包括处理氢氟酸和高温强碱（温度可达200℃）等强腐蚀性物料，可用于反应淬灭和强腐蚀步骤（如强碱中和等）。在设备搭配上，会根据腐蚀性的强度，搭配不同的材质，比如哈C276、TA10、Zr、碳化硅、蒙乃尔合金等。
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精准控温
集混合、换热、反应于一体，边混合边反应；双层换热通道集中并联，传热、传质性能好；精确控温，换热均衡稳定。
普渡机械高通量反应器，不同规模的工业化生产解决方案
高通量反应器是适用于不同规模的工业化生产解决方案，可以用过多组反应器组件的并联或串联组合实现。
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螺旋反应器
普渡机械加氢反应连续生产解决方案
螺旋反应器由换热层、反应层、氢气扩散装置等组成，是专门应用于氢化的高效反应装置，适用于不同催化剂。反应原料通过精确计量泵输送至反应层，同时氢气通过喷嘴装置加速后带动反应层内部的原料及催化剂，做螺旋混合运动，达到快速反应的效果，反应物通过出料口筛网进行气液固分离，催化剂通过筛网拦截停留在反应层，反应物进入下列螺旋反应器做同样运动，直至反应完成。
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管式反应器
普渡机械管式反应连续生产解决方案
针对快速反应的设备，普渡机械推出了管式反应器。当然，对于微通道来说，管式反应的反应效率无法与微反应比肩，但其成本低，对于像氧化反应这类快速反应也是适用的。
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普渡机械的案例展示
气液反应：氯化反应
氯气属于剧毒气体，危害性大。而连续流可以实现全密闭操作，单位时间内气体量少，在工艺参数、安全环保上均能起到本质的改善作用。其最大的优势就是可以快速移除热量，实现本质安全；精准控制反应进程；提高反应选择性。
相比之下，釜式反应单位时间内氯气通量大，若尾气处理不及时，则容易造成环境污染。如今，随着安全监管日趋严格，很多城市的新生产线也因此难以获得批准。
以上图数据为例，产物分别采用反应斧和微通道两种反应器形式，微通道可以将收率提高约10%。
气液反应：氧化反应
由于过氧化物在低温下稳定，高温条件下不稳定且易分解，不利于储存和运输，所以实时制备并应用是较为理想的生产状态。采用微反应器产物停留时间短，持液量少，可以精准控制反应温度和反应进程，反应物可以及时进行下一步反应，解决在不稳定条件下产生分解的风险。
相比之下，釜式反应属于间歇反应，不具备实时反应的过程，风险较高。
以普渡机械产品为例，普渡机械通过微通道反应为山东某企业将乙酸乙酯的浓度从原来使用釜式反应时的10%左右提升到59. 8%，效果显著。
液液反应：硝化反应
硝化反应属于最常见的反应类型，放热剧烈。而微反应能够较好的移除反应过程中的热量，提高生产安全性。
相比之下，若反应釜温度不能及时移除，则可能造成爆炸、火灾等事故。此外，釜式反应往往工艺酸用量过大，易产生多硝化合物，对产品质量造成不利影响，废酸处理困难，易造成较大的环保压力。
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