作者：孙茂
PAT技术是制药生产过程实现密闭化、自动化、数字化及连续化的关键技术，助力企业达成实时在线监测、提质增效、节能降耗、无损检测、绿色环保的目的。不可错过的新型PAT技术分享，一定要看。
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山东金璋隆祥智能科技有限责任公司副总经理孙茂先生在+1大会·云—国际制药产业云峰会“连续制造专场论坛”进行《新型PAT过程分析技术在药品生产过程控制中的应用》。本文根据嘉宾报告内容整理，经演讲嘉宾本人确认并同意公开分享。
孙 茂 山东金璋隆祥智能科技有限责任公司 副总经理
近红外光谱分析技术简介
近红外光谱技术是一种新型的检测方法，在国外制药领域的应用已经非常成熟了，阿斯利康等大型国际药企已在使用此技术。在欧洲、英国以及美国药典已经此技术作为一种标准的检测方法，检测结果得到美国FDA的认证。
目前近红外光谱分析技术大多被德国Bruker、美国Thermofisher、瑞士Perton等国外企业所垄断，成为制约我国近红外技术发展的瓶颈，当然近红外技术并不是以上企业的发展重点。金璋隆祥主要以近红外在线场景应用为主营产品，近年研发出了完全自主知识产权的GSA金光近红外智能检测系统，打破欧美多年的技术垄断。
随着国家2025智能制造战略的实施，中国逐渐进入高质量发展时期，2019新版《中华人民共和国药品管理法》向药品质量转移，广大药企面临着新的挑战，PAT过程分析技术应用而生。近红外光谱在线检测技术主要是对物质内部的含量进行分析，在实现连续化、自动化、密闭化、信息化以及人工智能作业方面发挥着关键的作用，较传统的检测方式，它具有方便、快捷、无污染等优点。
近红外光谱分析检测原理及技术更迭
近红外光谱分析仪借助化学计量学软件进行有机物检测
大部分有机物里面都是含有碳结构，所以近红外光谱可以检测大部分的有机物。
近红外的光谱图都是官能团的倍频峰和合频峰信息叠加在一起，必须借助化学计量学软件，依赖计算机从图谱中提取相关信息。
微芯片分光技术原理及应用说明
目前的近红外光谱仪主要使用微芯片分光原理，通过高拉应力的反射膜施加间歇电解，可以对入射光和反射光形成干涉作用，进而分出近红外光。下图为定量分析软件的图形显示，绿色线为采集的物料光谱信息，横坐标为观察信息，纵坐标为吸光度。光谱信息采集以后，除了收集到样品本身的信息外，也采集到一些噪音信息。使用预处理系统中的微分平滑、多元散射校正、标准正态变换的方式将光谱中的有效信息保留下来，去除掉机械漂移和噪音的影响，提高信噪比。
采用KS等科学划分方法将样本进行建模或者验证的划分。随后进行建模，大部分的样品是符合线性关系的。建模后需要进行模型评价，评价新模型的好坏有几个初始指标，比如：R平方线性、RMSEP、RMSECV。线性的高低取决于样本数量、梯度与综合信息的表达。对于模型的最终性评价，主要根据它的预测值和真实值之间的差异。评价方式有：预测的相对偏差或者是绝对偏差，根据含量不一样评价的方式也有所区别。
建立及评价模型对于操作人员的要求比较高，在近红外光谱仪应用过程中一般由供应商完成这部分的工作，现在的建模软件要比十几年前国外的软件建模更加方便一些，可以实现一键建模，自动生成建模报告。可以给客户提供FAT工厂验收测试报告，SOP标准作业流程，SAT现场测试以及设计安装运行确认的4Q文件。
近红外光谱分析仪不同技术特点
近红外光谱仪经历了几代技术更迭，从最早的滤光片到光栅扫描、傅立叶变换、二极管阵列、声光可调滤光器，目前是GSA微芯片分光技术。
滤光片、光栅扫描、傅立叶变换三大技术属于机械分光，机械分光比较大的缺点是机械部件比较多，容易受到外界温度热胀冷缩的影响，对外界环境温度、湿度、震动的敏感度比较强，在线的稳定性比较差；机械部件的旋转，长期运行会存在机械磨损必须做定期的校正。
二极管阵列只是作为研究并没有得到大面积的应用。
声光可调滤光器主要用于美国军方，它属于声电分光相对更加稳定一些，它的成本相对比较高。其次，由于在分光系统中借助了一种只能天然生长的晶体，因为晶体很难保证一致性，所以不同的仪器需要通过软件处理进行数据模型的转移，给操作人员造成了一定的困难。
目前的微芯片分光技术属于电控分光，没有移动部件，相对更加稳定，对外界环境的要求也比较低。微芯片分光技术实现了高度集成，微型设计。未来光谱仪的发展方向一定是向微型化和小型化以适用于更多的应用场景。仪器内部没有移动部件，光学模块的抗振性较好，控制实现数字化，反应更加灵敏。所有的数据可以通过wifi 实现无线传输。模块功耗比较小，在一些特殊的应用场景中，无线模式的待机时间比较长，可以减少操作人员更换电池的频率，电池的续航时间可以达到10小时。
在传统的质检行业，普遍存在以下痛点：第一，采用液相色谱仪、气相色谱仪以及质谱仪的传统检测设备，对于单个指标的离线检测，从取样到最后出结果快速的需要半个小时，慢则可能需要3-5个小时。如果有效成分达到3-5种，检测时间和成本将会成倍的增加。第二，在进行固体粉末样品的检测过程中，研磨或者萃取，会对样品本身造成破坏，预处理的过程中如果使用浓盐酸、浓硫酸以及苯类等化学物质，会对检测人员的身体造成安全隐患。第三，离线抽样检测本身具有破坏性，不能实现100%全检，抽检具有随机性和偶然性，就会存在样品的批次性差异，造成质量不稳定。第四，在质检环节通常都是以纸质的形式来记录，并没有形成连续化的信息流，也没有办法来实现大数据云平台。
近红外光谱分析技术可以实现秒级速度检测，通常3-5秒就可以出示检测结果。同时，近红外光属于弱信号的光，没有辐射，不需要对样品进行预处理，是一种无损、环保、绿色的分析方法。近红外检测的数据可以通过OPC协议上传到中控系统中，实现在线品控、生产过程数字化、降低样品之间的批次性差异、稳定产品质量、形成系统化的大数据平台。
近红外光谱分析技术可以实现秒级速度检测，通常3-5秒就可以出示检测结果。同时，近红外光属于弱信号的光，没有辐射，不需要对样品进行预处理，是一种无损、环保、绿色的分析方法。近红外检测的数据可以通过OPC协议上传到中控系统中，实现在线品控、生产过程数字化、降低样品之间的批次性差异、稳定产品质量、形成系统化的大数据平台。
化学药固体制剂中的应用场景：第一是合成发酵方面，用于化学合成、晶型控制、生物发酵过程中在线监测、终点判断；第二是分离纯化方面，实时检测水分、溶剂含量、颗粒度、成分含量以及晶形检测。第三是制粒混合方面，可以检测流化床中物料的水分、粒径的分布、粒径大小以及有效成分含量。第四是用于片剂的压片、包衣，素片的硬度、包衣的厚度检测。液体制剂方面：主要可以用于水针制剂、大输液和口服制剂里面有效成分的实时检测。
中药固体和液体制剂方面：可以从药材种植、饮片炮制、药材的提取、浓缩等工艺，中药制剂含量、粒度水分、均匀度的检测以及终产品中的含量菌检等。
目前国内的法规没有强制要求使用近红外光谱分析技术，只是在药典中作为药物定性和定量检测的推荐方法或是指导原则的方法。定性是指对化药里面的物质种类进行鉴定，定量是指对里面的有效成分以及它的密度、粒径等物理指标进行检测。它可以扩展到制药工业的各个生产工艺，包括混合、干燥、制剂加工、压片以及包衣等工序，实现全程的在线监测。
金璋隆祥针对不同的应用场景研发了不同的产品。GSA101型不需要建立数学模型，主要用于混合均匀度的在线监测。GSA102主要用于在线固体和粉末的慢反射检测。GSA103主要用于化药口服剂、水针剂、中药提取浓缩液的等液体的透射率检测。GSA201属于台式机、GSA301型手持机主要用于原辅料和田间的管理、打假场景的现场在线检测。
近红外光谱分析仪在不同应用场景的优势分析
2021年8月份，美国卫生和公共服务部以及美国FDA共同起草的《近红外分析程序的开发与提交工业指导》，关于应用于制药行业对药品原料、中间体及成品的定性鉴定和分析测量以及混合均匀度的检测控制方法，都提出了明确的指导要求。
混合是制药生产的重要工艺，直接关系到成品药的药效。目前是以固定的混合时间进行评测，在工艺认证结束后，按工艺进行生产，并没有考虑物料的粒径大小、水分、有效成分含量等因素造成的批次性差异。显然，以固定时间来进行混合是不科学的，用一种动态监测技术会更加科学。
例如：之前有客户在混合药品的过程中，一直是以混合6个小时来做为标准要求，结束以后用国家标准方法去验证，质量是合格的，但是通过使用近红外分光技术检测以后，发现1小时就可以混合均匀且达到验证标准。近红外光谱仪通过蓝宝石视窗对物料进行实时在线分析，准确判断混料终点，趋势图显示分析结果简明、直观，智能判断最佳混合均匀度的终点。随后企业通过调整工艺，采用近红外光谱仪检测，极大的提高了生产效率。
同时，采用近红外光检测的评价信息也更加全面。国家标准对混料终点判断的方法通常是，混料停机后，采取十点取样法，在混料的上、中、下三个部位各取三个点做为样本点，再加死角的样本点，一共十个点，用液相色谱仪对其有效成分含量进行分析，计算它的RSD值。当RSD值小于5%的时候认定为达到混合终点。近红外光谱法采用MBSD值判断混合终点，反映的物料信息不仅包含物料的有效成分信息，还包括粒径、水分等指标，信息更加全面。两种验证方式在本质上是一样的，但是MBSD值所表达的信息包括了物理信息，相对RSD值只评价化学信息更加全面一些。
流化床、喷雾干燥、沸腾干燥、湿法干燥等设备上也可以应用近红外光谱技术。目前的流化床基本都是密闭设备，水分含量、有效成分以及粒径的变化对后续的压片、包衣等工艺有很大影响。传统的检测方式是离线检测，采用离线的水分仪，激光滤波仪等无法进行实时的在线监控。
传统的提取浓缩工艺以固定时间进行判断，没有考虑药材的产地、产区、年份的区别，不能充分的获取物料内部的有效成分，或者过度消耗能源。尤其对于名贵的中药材，整个过程对药效消耗很大。部分药品如果内部成分含量很高，按传统的时间进行提取和浓缩，可能会过度消耗能源。通过使用近红外技术进行检测，可以对提取浓缩工艺中的成分变化进行在线检测，准确把握提取浓缩的时间节点，提高工艺效率，节约能耗。近红外光谱技术主要可用于醇提、水提、单效浓缩、双效浓缩、板式浓缩、MVR浓缩等生产工艺过程中。
近红外光谱仪手持机自带操作系统，使用更加方便，可以用于土壤的分析，有机质、氮、磷、钾的检测，还有原辅料的收购、现场的药品打假和海关安检等环境，是现场检测比较理想的工具。仪器只有手掌大小，除了本身具有自带操作系统以外，还有条码和二维码扫描器，可以快速的录入信息，数据可以通过蓝牙连接方式完成打印，也可以通过无线传输至大数据云平台。
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