作者：笃行
据悉，在最近的2021ESMO上，诺诚健华以壁报形式披露了奥布替尼联合CD20抗体MIL62三线治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的初步1/2期研究结果。试验纳入10名晚期复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者，ORR达70%，CR达30%，PR达40%，2名患者经历了3级以上的TRAE（2%），包括白细胞减少症等。
奥布替尼是一款新型、高度选择性的BTK抑制剂，由诺诚健华研发。BTK抑制剂前景十分广阔，据弗若斯特沙利文报告，全球BTK市场峰值达200亿美元。目前，我国已有三款BTK抑制剂获批上市，包括伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼，三者竞争格局如何，本文将抛砖引玉。
（一）BTK靶点
BTK全称Bruton酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase），是BCR（B-Cell Receptor，B细胞表面抗原受体）通路的关键激酶。BTK主要负责B细胞内外信号的传导与放大，当机体发生免疫应答时，B细胞信号通过活化BTK而激活，进而调控B细胞的生长、发育、分化和增殖。但BTK的异常与癌症或自身免疫病关系十分密切，一方面，在恶性B细胞中，BCR通路十分活跃，B细胞处于异常增殖的状态，导致非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴白血病（CLL）等恶性肿瘤的发生与发展；另一方面，BTK在髓样细胞信号传导中也发挥着关键作用，中枢神经系统中的小胶质细胞被证明在多发性硬化中高水平表达BTK。
据悉，在最近的2021ESMO上，诺诚健华以壁报形式披露了奥布替尼联合CD20抗体MIL62三线治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的初步1/2期研究结果。试验纳入10名晚期复发/难治性非霍奇金淋巴瘤患者，ORR达70%，CR达30%，PR达40%，2名患者经历了3级以上的TRAE（2%），包括白细胞减少症等。
奥布替尼是一款新型、高度选择性的BTK抑制剂，由诺诚健华研发。BTK抑制剂前景十分广阔，据弗若斯特沙利文报告，全球BTK市场峰值达200亿美元。目前，我国已有三款BTK抑制剂获批上市，包括伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼，三者竞争格局如何，本文将抛砖引玉。
（一）BTK靶点
BTK全称Bruton酪氨酸蛋白激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase），是BCR（B-Cell Receptor，B细胞表面抗原受体）通路的关键激酶。BTK主要负责B细胞内外信号的传导与放大，当机体发生免疫应答时，B细胞信号通过活化BTK而激活，进而调控B细胞的生长、发育、分化和增殖。但BTK的异常与癌症或自身免疫病关系十分密切，一方面，在恶性B细胞中，BCR通路十分活跃，B细胞处于异常增殖的状态，导致非霍奇金淋巴瘤（NHL）、慢性淋巴白血病（CLL）等恶性肿瘤的发生与发展；另一方面，BTK在髓样细胞信号传导中也发挥着关键作用，中枢神经系统中的小胶质细胞被证明在多发性硬化中高水平表达BTK。
图：B细胞信号转导通路
数据来源：知网
数据来源：知网
鉴于BTK在调节B细胞方面关键的作用，BTK成为治疗治疗恶性肿瘤和自身免疫病的潜力靶点。针对该靶点开发的BTK抑制剂，有望通过阻断BCR诱导BTK及其下游信号通路的活化，从而导致B细胞生长受抑，并造成细胞的死亡。从机制上分析，BTK抑制剂可分为两大类：一是不可逆抑制剂，即彻底阻断BCR信号通路，药物的治疗作用较强，但在高浓度下存在一定的脱靶毒性，伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼均属于不可逆抑制剂；二是可逆抑制剂，即“暂时”阻断靶蛋白，牺牲一定的疗效以提升药物的安全性。
（二）BTK抑制剂一览
目前，全球共五款BTK抑制剂获批上市，分别是伊布替尼、阿卡替尼、泽布替尼、日本上市的Tirabrutinib和奥布替尼。其中，国内上市的BTK抑制剂包括伊布替尼、泽布替尼和奥布替尼。
图：美国获批BTK抑制剂一览
数据来源：强生、百济神州、诺诚健华等
数据来源：强生、百济神州、诺诚健华等
图：中国获批BTK抑制剂一览
数据来源：强生、百济神州、诺诚健华等
数据来源：强生、百济神州、诺诚健华等
（1）伊布替尼（Ibrutinib）是全球首款上市的BTK抑制剂，由强生/艾伯维共同开发。伊布替尼是一款不可逆BTK抑制，可以与BTK C481位点发生不可逆结合抑制BCR信号通路，从而抑制恶性增殖B细胞的生长和转移。目前，伊布替尼已获批包括套细胞淋巴瘤（MCL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、华氏巨球蛋白血症（WM）、慢性移植物抗宿主病（mGVHD）等适应症。
伊布替尼上市后，销售额一路高歌猛进，2020年实现94.42亿美元的销售额，同比增长16.78%。值得一提的是，伊布替尼与利妥昔单抗作为全球白血病领域分庭抗礼的两大重磅炸弹，2019年伊布替尼以80.85亿美元的销售额首次超过利妥昔单抗（65.77亿美元），雄踞榜首。2021年上半年，伊布替尼实现48.9亿美元的销售额，2021年有望跻身“百亿美元俱乐部”。
图：2014-2020年伊布替尼全球销售额（亿美元）
数据来源：强生、艾伯维
数据来源：强生、艾伯维
伊布替尼在医保和赠药双政策下，价格大幅降低。2017年，伊布替尼获NMPA批准上市，商品名为亿柯，适应症包括CLL、SLL、MCL、WM等。2018年，伊布替尼降价80%纳入医保，每盒（90粒，140mg）售价为17010元人民币，适应症包括MCL、CLL和SLL。除了医保大幅降价外，杨森推出“亿迎新生”赠药项目，对于淋巴瘤患者推出第一周期买三赠1-3瓶、第二周期买一赠1-2瓶援助计划，大幅降低了患者的用药压力。2020年，亿珂在中国市场销售额达11.3亿人民币。
（2）泽布替尼（百悦泽）由百济神州研发，为第二代选择性BTK小分子抑制剂。与第一代BTK抑制剂伊布替尼相比，第二代BTK抑制剂对BTK靶点具有更专一的选择性和更深的抑制作用，可更大限度减少脱靶。临床前数据显示，泽布替尼对BTK靶点的专一性更高，对EGFR、ITK、JAK3、HER2等靶点具有更高的选择性。实际上，在伊布替尼的研究中，研究人员发现伊布替尼不仅会抑制BTK，同时会抑制EGFR、TEC在内的十余种激酶，这些激酶的抑制与腹泻、出血及心房织颤等不良事件相关。
图：泽布替尼、伊布替尼、阿卡替尼安全性对比
数据来源：百济神州
数据来源：百济神州
2019年11月，泽布替尼获FDA批准上市，适应症为二线治疗MCL。2020年6月，泽布替尼获NMPA批准上市，二线治疗MCL和CLL/SLL。2021年6月，泽布替尼用于治疗成人WM的适应症获NMPA附条件批准。针对CLL/SLL适应症，泽布替尼开展了与伊布替尼的头对头试验，经评估，泽布替尼与伊布替尼相比达到ORR优效性，为CLL/SLL患者在疾病缓解上带来改善，且降低出现心房颤动/扑动事件的概率。
图：泽布替尼与伊布替尼治疗WM头对头试验
数据来源：百济神州
数据来源：百济神州
2020年12月28日，百悦泽针对MCL和CLL/SLL的两项附条件获批适应症被纳入国家医保目录，于2021年3月1日生效。纳入医保后，百悦泽的最新中位价格为99元/80毫克。2020年，百悦泽在国内实现1.6亿元的销售额。
（3）奥布替尼（宜诺凯）是一款高选择性、不可逆的小分子BTK抑制剂，由诺诚健华研发，2020年12月获NMPA批准MCL、CLL/SLL适应症。与伊布替尼和泽布替尼使用稠合双环核心分子不同，奥布替尼在支架中心设计为单环，这种设计有望提升药物的选择性，降低脱靶副作用。在临床试验中，奥布替尼显示出良好的安全性，在MCL、CLL/SLL、MZL、WM试验中，除一项腹泻属3级外，所有腹泻均为1、2级，且未观察到相关的临床房颤，仅报告一例大出血。
疗效方面，ICP-CL-00102研究纳入99名可评估的MCL患者，经IRC评估的客观缓解率达85.9%，以CT评估的完全缓解率为27.3%，六个月DoR率为77.1%；对于CLL/SLL患者，奥布替尼的客观缓解率达88.8%，其中两名得到完全缓解，六个月DoR率为88.4%。总的来说，奥布替尼与二代BTK抑制剂疗效相当，优于一代BTK抑制剂伊布替尼。
图：奥布替尼作用机制
数据来源：诺诚健华
数据来源：诺诚健华
除了肿瘤适应症外，奥布替尼还重点布局了系统性红斑狼疮和多发性硬化症。2021年7月，诺诚健华以最高9.4亿美元向渤健License out奥布替尼在多发性硬化领域全球独家权力，以及中国以外区域的部分自身免疫性疾病的独家权力，标志着奥布替尼的正式“出海”。
（三）小结
BTK抑制剂前景十分广阔，据弗若斯特沙利文报告，全球BTK市场峰值达200亿美元。伊布替尼作为首个上市的BTK抑制剂，2021年有望跻身百亿美元俱乐部。目前，我国已有三款BTK抑制剂获批上市，一款进口，两款国产。但从竞争格局上看，伊布替尼凭借先发优势，处于绝对领先的态势，市场份额超过80%；泽布替尼正奋起直追，2020年底通过纳入医保有望实现以量换价；奥布替尼尽管从疗效和安全性上均有一定优势，但由于上市时间较晚，目前份额较低。对于奥布替尼，诺诚健华一方面须完善销售团队，加速商业化进程，另一方面须尽快纳入医保，实现以量换价。毕竟，将临床的优势转化为销量，方是药物的立命之本。
