1、引言
目前，我国上市的仿制药品种繁多，数量庞大，质量参差不齐，疗效大相径庭，与原研药的品质存在一定差距。为提升我国制药行业整体水平，促进医药产业升级和结构调整，增强在世界医药领域的竞争力，保障人们用药的安全性和有效性。2012年1月，国务院印发《国家药品安全“十二五”规划》（国发〔2012〕5 号），将仿制药质量一致性评价作为“十二五”期间一项重要工作。2016年2月，国务院办公厅发布了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8 号），提出了对一致性评价工作的具体意见并要求2018年底前完成国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂的一致性评价，2021年底完成需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种的一致性评价，逾期未完成的，不予再注册。由此，全国仿制药质量一致性评价工作如火如荼地进行，时间迫在眉睫。
2、质量一致性评价的内涵
仿制药质量一致性评价实际上是一个再评价过程，目的是通过对仿制药质量和疗效的再评价，淘汰质量和临床疗效达不到要求的品种，提高制药水平，规范医药市场，保障人们用药的安全性、有效性和经济便利性。质量一致性评价的内涵是药物治疗等效，包括药学等效和生物等效。药学等效指仿制药与参比制剂的药学性质相似，包括原料和辅料、剂型、处方、工艺、体外实验等研究，生物等效是指在相同条件下仿制药和参比制剂在药物的吸收程度和速度上无统计学差异。FDA 在《橙皮书》中规定[1]，治疗等效的仿制药要满足以下 5 条总体原则:① 与原研产品具有一样的安全性和有效性。② 药学等效。③ 生物等效(且药品本身不存在生物等效实验方法学的问题，或虽有问题但不影响生物等效的结果判定)。④ 适当的说明书。⑤ 按照 cGMP 的要求组织生产。
3、基本内容
3.1 参比制剂
3.1.1 参比制剂的确定
参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应首选国内上市的原研药品，原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品；其二，若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂条件，也可以选在国内上市国际公认的同种药物，国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药；第三，若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
3.1.2 参比制剂的质量
参比制剂的选择对仿制药质量和疗效一致性评价意义重大。参比制剂作为标杆，首先其质量应该得到保证。参比制剂的一系列质量属性，如性状、晶型（原料）、水分、溶出度或释放度、含量、有关物质等须被考察，同时也要关注参比制剂的批内、批间均一性，必要时可以将平均值、标准偏差进行相关统计分析。
3.2 剂型及处方
在化学口服固体仿制药的药学研究中，首先要明确药品的具体剂型、单位剂量药品的处方组成。剂型需要充分考虑患者需求和药物的物理、化学和生物特性来设计，若依从性和顺应性较差，难以有良好的治疗效果。处方中用到但最终需去除的溶剂，以及药品的包装材料也应给予高度关注，并需要说明如何进行控制。能不适用有机溶剂尽量不适用有机溶剂，充分考虑包材和药物的相容性。包装材料在很大程度上会影响药品的稳定性，如吸湿、受潮或相互作用等。
3.3 组成
3.3.1原料药
制剂处方中的活性成分（active pharmaceutical ingredient，API），即原料药的质量是源头，此处出现问题，影响极其重大。来源不同的 API 因合成工艺、控制水平等因素，其杂质种类、含量、溶剂残留情况均有可能存在差异，对于存在的差异是否可带来质量和疗效上的不同要进行充分研究和判断。原料药中的杂质种类及含量要严格控制，特别是具有潜在基因毒性的杂质。API大多存在同质异晶体现象，可能会出现药物批次间晶型的差异。药物的晶型不同，会造成药物的物理化学性质不同，引起药物溶解性能和体内吸收程度的改变，最终导致药物在人体
内的生物利用度存在差异。
3.3.2 辅料
辅料也是制剂的组成之一，也会对其质量产生影响。当药品生产过程中使用的辅料种类、型号不同，甚至辅料的粒度和晶型不同都有可能影响药品的一致性[2].有的辅料可能同 API 发生作用而产生杂质，或对固体制剂的崩解溶出特别是对于缓控释制剂的释放产生影响，所以要明确辅料的种类和用量，同时也需要说明所用辅料是否适合药品的给药途径及其每日安全用量，对关键的辅料种类、生产厂家、高分子材料型号等关键因素均应给予研究，以保证同参比制剂在质量和疗效上的一致。
3.3.3 其他物质
这类物质往往含量较低但可能对制剂质量有重要影响。其来源主要有 3 个方面：①API合成过程中引进的杂质；②API与辅料相互作用产生的杂质；③原料药本身降解产生的杂质。在一致性评价中，需要对一系列杂质谱进行分析比较，包括仿制制剂与参比制剂的杂质谱、仿制制剂与参比制剂稳定性影响因素试验
后的杂质谱、仿制制剂工艺处方变更前后杂质谱，以及原料药与制剂杂质谱等。通过对这些杂质谱的分析，判断与参比制剂相比仿制药是否出现新的未知杂质，哪些杂质与原料有关，哪些杂质与辅料有关，哪些杂质与关键工艺参数有关等[3]。将发现的杂质进行归属，对新增未知杂质进行结构确认并分析其来源，同时确定杂质的限度范围。通过杂质谱研究，明确对原料药、辅料质量和药品生产关键工艺参数的要求，对杂质从源头进行控制，确保药品安全和质量的可控[4]。
3.4 生产工艺
生产工艺是影响制剂质量的关键步骤，药品质量源于设计而非检验，药物组成控制好之后，需要充分理解并控制生产工艺。以片剂为例，首先分析工艺流程，将关键工艺环节挑出，例如制粒、压片、包衣等；其次对关键工序进行一一研究，辨识关键工艺参数，明确关键原料属性、关键工艺参数和关键质量属性之间的关系，确定合适的操作空间；然后对工艺进行控制，在操作空间内操作，实施前馈和反馈等控制策略，保证产品关键质量属性一致。
3.5 体外溶出实验
体外溶出是仿制药质量控制的重要手段。通常情况下，同一个化合物，其在生物体内的分布、代谢、排泄过程是相同的，是由其结构本身决定的。而药品在体内的崩解释放则会因制剂种类的不同，如片剂或胶囊，或制剂虽然相同但生
产工艺不同而有所差别。因此，可以通过体外模拟体内释放，比较仿制药和原研药品的体外释放特征。
3.6 体内评价
生物等效性（bioequivalency，BE）研究是仿制药疗效一致性评价的重要组成部分，是证明仿制药和参比制剂在人体内具有相同吸收速度和程度的方法。当药学等效的两种药品，其生物等效性试验结果的差异在可接受的范围内时，这两种药品制剂可以被认为疗效是等效的[5]。生物等效性评价的方法按照评价效力的优先顺序可分为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
4、结语与展望
目前，国家加快推进仿制药一致性评价工作，相关人员都重点关注仿制药与参比制剂疗效的一致性，通过体内BE研究和/或体外对比研究，证明仿制药可以实现与参比制剂相同的疗效，而忽视了仿制药与参比制剂生产质量管理体系的一致。要将 QbD 理念运用到研发阶段，将 cGMP 理念渗透到生产阶段，将PDCA循环运用到评价过程的全面管理，保证从研发到生产全过程产品的一致性。只有真正在药品研发和后续生产管理阶段做到与参比制剂一致，才能保证仿制药稳定持续的一致性。
5、参考文献
[1] Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and research Office of Medical Products and Tobacco Office of Generic Drugs，Approved drug products with therapeutic equivalence evaluation［EB/OL].［2014 －05 －11].http:/ /http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Development Approval Process/UCM071436.pdf．
[2] 蔡仲曦，干荣富．药物一致性评价实施与药用辅料关联审评的探讨[J]. 上海医药，2017，38(5):3.
[3] 周立春．仿制药一致性评价中有关物质研究的思考[J]. 药学进展，2016,40(12)：924.
[4] 郝杰，张哲峰，毕小平．原料药杂质研究与控制浅析[J]. 中国现代应用药学，2015,32(6)：757
[5] 李冰，余煊强．美国仿制药生物等效性评价的意义及方法[J]. 中国处方药，2009(1)：47
目前，我国上市的仿制药品种繁多，数量庞大，质量参差不齐，疗效大相径庭，与原研药的品质存在一定差距。为提升我国制药行业整体水平，促进医药产业升级和结构调整，增强在世界医药领域的竞争力，保障人们用药的安全性和有效性。2012年1月，国务院印发《国家药品安全“十二五”规划》（国发〔2012〕5 号），将仿制药质量一致性评价作为“十二五”期间一项重要工作。2016年2月，国务院办公厅发布了《关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》（国办发〔2016〕8 号），提出了对一致性评价工作的具体意见并要求2018年底前完成国家基本药物目录（2012年版）中2007年10月1日前批准上市的化学药品仿制药口服固体制剂的一致性评价，2021年底完成需开展临床有效性试验和存在特殊情形的品种的一致性评价，逾期未完成的，不予再注册。由此，全国仿制药质量一致性评价工作如火如荼地进行，时间迫在眉睫。
2、质量一致性评价的内涵
仿制药质量一致性评价实际上是一个再评价过程，目的是通过对仿制药质量和疗效的再评价，淘汰质量和临床疗效达不到要求的品种，提高制药水平，规范医药市场，保障人们用药的安全性、有效性和经济便利性。质量一致性评价的内涵是药物治疗等效，包括药学等效和生物等效。药学等效指仿制药与参比制剂的药学性质相似，包括原料和辅料、剂型、处方、工艺、体外实验等研究，生物等效是指在相同条件下仿制药和参比制剂在药物的吸收程度和速度上无统计学差异。FDA 在《橙皮书》中规定[1]，治疗等效的仿制药要满足以下 5 条总体原则:① 与原研产品具有一样的安全性和有效性。② 药学等效。③ 生物等效(且药品本身不存在生物等效实验方法学的问题，或虽有问题但不影响生物等效的结果判定)。④ 适当的说明书。⑤ 按照 cGMP 的要求组织生产。
3、基本内容
3.1 参比制剂
3.1.1 参比制剂的确定
参比制剂是指用于仿制药质量和疗效一致性评价的对照药品，通常为被仿制的对象，如原研药品或国际公认的同种药物。参比制剂应首选国内上市的原研药品，原研药品是指境内外首个获准上市，且具有完整和充分的安全性、有效性数据作为上市依据的药品；其二，若原研药品未在国内上市或有证据证明原研药品不符合参比制剂条件，也可以选在国内上市国际公认的同种药物，国际公认的同种药物是指在欧盟、美国、日本获准上市并获得参比制剂地位的仿制药；第三，若原研药品和国际公认的同种药物均未在国内上市，可选择在欧盟、美国、日本上市并被列为参比制剂的药品。
3.1.2 参比制剂的质量
参比制剂的选择对仿制药质量和疗效一致性评价意义重大。参比制剂作为标杆，首先其质量应该得到保证。参比制剂的一系列质量属性，如性状、晶型（原料）、水分、溶出度或释放度、含量、有关物质等须被考察，同时也要关注参比制剂的批内、批间均一性，必要时可以将平均值、标准偏差进行相关统计分析。
3.2 剂型及处方
在化学口服固体仿制药的药学研究中，首先要明确药品的具体剂型、单位剂量药品的处方组成。剂型需要充分考虑患者需求和药物的物理、化学和生物特性来设计，若依从性和顺应性较差，难以有良好的治疗效果。处方中用到但最终需去除的溶剂，以及药品的包装材料也应给予高度关注，并需要说明如何进行控制。能不适用有机溶剂尽量不适用有机溶剂，充分考虑包材和药物的相容性。包装材料在很大程度上会影响药品的稳定性，如吸湿、受潮或相互作用等。
3.3 组成
3.3.1原料药
制剂处方中的活性成分（active pharmaceutical ingredient，API），即原料药的质量是源头，此处出现问题，影响极其重大。来源不同的 API 因合成工艺、控制水平等因素，其杂质种类、含量、溶剂残留情况均有可能存在差异，对于存在的差异是否可带来质量和疗效上的不同要进行充分研究和判断。原料药中的杂质种类及含量要严格控制，特别是具有潜在基因毒性的杂质。API大多存在同质异晶体现象，可能会出现药物批次间晶型的差异。药物的晶型不同，会造成药物的物理化学性质不同，引起药物溶解性能和体内吸收程度的改变，最终导致药物在人体
内的生物利用度存在差异。
3.3.2 辅料
辅料也是制剂的组成之一，也会对其质量产生影响。当药品生产过程中使用的辅料种类、型号不同，甚至辅料的粒度和晶型不同都有可能影响药品的一致性[2].有的辅料可能同 API 发生作用而产生杂质，或对固体制剂的崩解溶出特别是对于缓控释制剂的释放产生影响，所以要明确辅料的种类和用量，同时也需要说明所用辅料是否适合药品的给药途径及其每日安全用量，对关键的辅料种类、生产厂家、高分子材料型号等关键因素均应给予研究，以保证同参比制剂在质量和疗效上的一致。
3.3.3 其他物质
这类物质往往含量较低但可能对制剂质量有重要影响。其来源主要有 3 个方面：①API合成过程中引进的杂质；②API与辅料相互作用产生的杂质；③原料药本身降解产生的杂质。在一致性评价中，需要对一系列杂质谱进行分析比较，包括仿制制剂与参比制剂的杂质谱、仿制制剂与参比制剂稳定性影响因素试验
后的杂质谱、仿制制剂工艺处方变更前后杂质谱，以及原料药与制剂杂质谱等。通过对这些杂质谱的分析，判断与参比制剂相比仿制药是否出现新的未知杂质，哪些杂质与原料有关，哪些杂质与辅料有关，哪些杂质与关键工艺参数有关等[3]。将发现的杂质进行归属，对新增未知杂质进行结构确认并分析其来源，同时确定杂质的限度范围。通过杂质谱研究，明确对原料药、辅料质量和药品生产关键工艺参数的要求，对杂质从源头进行控制，确保药品安全和质量的可控[4]。
3.4 生产工艺
生产工艺是影响制剂质量的关键步骤，药品质量源于设计而非检验，药物组成控制好之后，需要充分理解并控制生产工艺。以片剂为例，首先分析工艺流程，将关键工艺环节挑出，例如制粒、压片、包衣等；其次对关键工序进行一一研究，辨识关键工艺参数，明确关键原料属性、关键工艺参数和关键质量属性之间的关系，确定合适的操作空间；然后对工艺进行控制，在操作空间内操作，实施前馈和反馈等控制策略，保证产品关键质量属性一致。
3.5 体外溶出实验
体外溶出是仿制药质量控制的重要手段。通常情况下，同一个化合物，其在生物体内的分布、代谢、排泄过程是相同的，是由其结构本身决定的。而药品在体内的崩解释放则会因制剂种类的不同，如片剂或胶囊，或制剂虽然相同但生
产工艺不同而有所差别。因此，可以通过体外模拟体内释放，比较仿制药和原研药品的体外释放特征。
3.6 体内评价
生物等效性（bioequivalency，BE）研究是仿制药疗效一致性评价的重要组成部分，是证明仿制药和参比制剂在人体内具有相同吸收速度和程度的方法。当药学等效的两种药品，其生物等效性试验结果的差异在可接受的范围内时，这两种药品制剂可以被认为疗效是等效的[5]。生物等效性评价的方法按照评价效力的优先顺序可分为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
4、结语与展望
目前，国家加快推进仿制药一致性评价工作，相关人员都重点关注仿制药与参比制剂疗效的一致性，通过体内BE研究和/或体外对比研究，证明仿制药可以实现与参比制剂相同的疗效，而忽视了仿制药与参比制剂生产质量管理体系的一致。要将 QbD 理念运用到研发阶段，将 cGMP 理念渗透到生产阶段，将PDCA循环运用到评价过程的全面管理，保证从研发到生产全过程产品的一致性。只有真正在药品研发和后续生产管理阶段做到与参比制剂一致，才能保证仿制药稳定持续的一致性。
5、参考文献
[1] Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and research Office of Medical Products and Tobacco Office of Generic Drugs，Approved drug products with therapeutic equivalence evaluation［EB/OL].［2014 －05 －11].http:/ /http://www.fda.gov/downloads/Drugs/Development Approval Process/UCM071436.pdf．
[2] 蔡仲曦，干荣富．药物一致性评价实施与药用辅料关联审评的探讨[J]. 上海医药，2017，38(5):3.
[3] 周立春．仿制药一致性评价中有关物质研究的思考[J]. 药学进展，2016,40(12)：924.
[4] 郝杰，张哲峰，毕小平．原料药杂质研究与控制浅析[J]. 中国现代应用药学，2015,32(6)：757
[5] 李冰，余煊强．美国仿制药生物等效性评价的意义及方法[J]. 中国处方药，2009(1)：47
