膜分离是在20世纪初出现。20世纪60年代后迅速崛起的一门分离新技术。膜分离技术由于兼有分离、浓缩、纯化和精制的功能，目前已广泛应用于电子，医药用纯水、饮用蒸流水、生物、环保、化工等领域，成为当今分离科学中最重要的手段之一。膜分离技术具有在常温下进行、无化学变化、选择性好、无相态变化、适应性强、能耗低等特点。由发醇法生产的微生物药物的分离和纯化正面临着含量低、易失活、收率低等问题，膜分离过程作为一种新型的分离技术得到了广泛的发展。本文对膜分离技术在生物制药中的应用进行综述。
1、膜分离技术在抗生素、氨基酸和酶类分离纯化中的应用
1.1、膜分离技术的特点
相对于传统工艺，膜分离具有简化工艺流程、产品质量高、操作简单、能耗低、收率高、环保、运行费用低等优点。
1.2、分离原理
根据截留组分的不同，可以将膜过程分为微滤、超滤、纳滤、反渗透、渗透蒸发、渗析、电渗析、气体分离等。用于发酵液后处理的膜技术主要是超滤，其次是纳滤、微滤、反渗透以及液膜分离等。膜的孔径一般为微米级，依据其孔径的不同，可将膜分为微滤膜、超滤膜、纳滤膜和反渗透膜，根据材料的不同，可分为无机膜和有机膜。抗生素、氨基酸和酶类分离纯化主要应用超滤膜。
1.2.1、微滤膜又称微孔过滤，它属于精密过滤，分离载留直径0.01~10μm以上的粒子。液固分离等方面，常作超滤的预处理过程，如发酵液中的菌体、细胞、不溶物等。
1.2.2、超滤膜属于非对称多孔膜，是介于微滤和纳滤之间的一种膜过程，孔径在2~50nm。超滤膜以膜两侧的压力差为驱动力，以超滤膜为过滤介质，在一定的压力下，当水流过膜表面时，只允许水及比膜孔径小的小分子物质通过，达到溶液的净化、分离、浓缩的目的。超滤膜常用于处理发酵液可以截留病毒、蛋白质、酶、多糖等大分子物质。
1.2.3、 反渗透的分离基本原理是溶解扩散学说，主要应用于水处理和热敏感性物质的浓缩，主要应用领域包括以下:生物医药、生物发酶、医药行业工艺用水、制剂用水,注射用水、无菌无热源纯水等。
1.2.4、纳滤膜平均孔径2nm左右，是介于超滤与反渗透之间的一种膜分离技术，其截留分子量在80~1000的范围内，处理发酵液时截留组分可小到抗生素，合成药、染料、双糖等，具有对小分子有机物有较高的截留性等特点。
1.3、膜分离技术在抗生素、氨基酸和酶类微生物药物分离纯化中的应用
膜分离技术主要用于B一内酰胺类、大环内酯类、四环素类等抗生素以及氨基酸和酶类微生物药物分离纯化中的应用。
2、分离纯化的方式方法
根据近年来国内外应用膜分离纯化微生物药物的方式方法，大致有以下几类。
2.1、分离方式
对于纳滤，可以将萃取液用疏水性纳滤膜处理进行浓缩或用亲水性納滤膜对未经萃取的抗生素发酵滤液进行浓缩减少萃取剂的用量。
2.2、多层液膜分离
例如红霉素在水油乳状液滴中的渗透，乳状液滴中一旦形成的浓团，会使分离性能降低。为防止这种情况发生,料液和乳状液应分别为分散相和连续相进行分离。
2.3、组合分离
抗生素发酵液的分离有时候需要多个膜分离操作。通常先采用微滤或超滤，去除盐和水,再采用纳滤浓缩。
2.3.1、超沌和纳滤膜组合分离。用超滤膜处理6-APA的钾盐，经反应罐中裂解后。再经纳滤膜浓缩，裂解率为97.5%。
2.3.2、超滤和反渗透膜组合分离。先用截留分子量5万的超滤膜处理土霉素结晶母液，除去母液中的悬浮物和大分子物质，得到土霉素的纯度82.9%。
2.3.3、膜分离技术与传统的分离技术相结合。膜分离技术与传统的分离技术相结合，在不同程上吸取了膜分离和传统分离方法的优点而避免了两者原有的缺点。利用超滤/萃取法提取青霉素G，红霉素和麦迪霉素，发现新工艺收率高，静置分层快,不需要离心分离或活性炭脱色。
结束语
日前的膜分离技术在生物制药应用研究非常活跃，广泛用于生物发酵液过滤除菌及下游分离纯化精制、结晶母液回收、氨基酸发酵液过滤澄清及糖制、生物蛋白、多肽、酶制剂等酶液过滤澄清及精制等。膜分离技术突出的优点和其广阔的潜在市场使膜分离技术将在微生物制药中发挥更为重要的作用。
1、膜分离技术在抗生素、氨基酸和酶类分离纯化中的应用
1.1、膜分离技术的特点
相对于传统工艺，膜分离具有简化工艺流程、产品质量高、操作简单、能耗低、收率高、环保、运行费用低等优点。
1.2、分离原理
根据截留组分的不同，可以将膜过程分为微滤、超滤、纳滤、反渗透、渗透蒸发、渗析、电渗析、气体分离等。用于发酵液后处理的膜技术主要是超滤，其次是纳滤、微滤、反渗透以及液膜分离等。膜的孔径一般为微米级，依据其孔径的不同，可将膜分为微滤膜、超滤膜、纳滤膜和反渗透膜，根据材料的不同，可分为无机膜和有机膜。抗生素、氨基酸和酶类分离纯化主要应用超滤膜。
1.2.1、微滤膜又称微孔过滤，它属于精密过滤，分离载留直径0.01~10μm以上的粒子。液固分离等方面，常作超滤的预处理过程，如发酵液中的菌体、细胞、不溶物等。
1.2.2、超滤膜属于非对称多孔膜，是介于微滤和纳滤之间的一种膜过程，孔径在2~50nm。超滤膜以膜两侧的压力差为驱动力，以超滤膜为过滤介质，在一定的压力下，当水流过膜表面时，只允许水及比膜孔径小的小分子物质通过，达到溶液的净化、分离、浓缩的目的。超滤膜常用于处理发酵液可以截留病毒、蛋白质、酶、多糖等大分子物质。
1.2.3、 反渗透的分离基本原理是溶解扩散学说，主要应用于水处理和热敏感性物质的浓缩，主要应用领域包括以下:生物医药、生物发酶、医药行业工艺用水、制剂用水,注射用水、无菌无热源纯水等。
1.2.4、纳滤膜平均孔径2nm左右，是介于超滤与反渗透之间的一种膜分离技术，其截留分子量在80~1000的范围内，处理发酵液时截留组分可小到抗生素，合成药、染料、双糖等，具有对小分子有机物有较高的截留性等特点。
1.3、膜分离技术在抗生素、氨基酸和酶类微生物药物分离纯化中的应用
膜分离技术主要用于B一内酰胺类、大环内酯类、四环素类等抗生素以及氨基酸和酶类微生物药物分离纯化中的应用。
2、分离纯化的方式方法
根据近年来国内外应用膜分离纯化微生物药物的方式方法，大致有以下几类。
2.1、分离方式
对于纳滤，可以将萃取液用疏水性纳滤膜处理进行浓缩或用亲水性納滤膜对未经萃取的抗生素发酵滤液进行浓缩减少萃取剂的用量。
2.2、多层液膜分离
例如红霉素在水油乳状液滴中的渗透，乳状液滴中一旦形成的浓团，会使分离性能降低。为防止这种情况发生,料液和乳状液应分别为分散相和连续相进行分离。
2.3、组合分离
抗生素发酵液的分离有时候需要多个膜分离操作。通常先采用微滤或超滤，去除盐和水,再采用纳滤浓缩。
2.3.1、超沌和纳滤膜组合分离。用超滤膜处理6-APA的钾盐，经反应罐中裂解后。再经纳滤膜浓缩，裂解率为97.5%。
2.3.2、超滤和反渗透膜组合分离。先用截留分子量5万的超滤膜处理土霉素结晶母液，除去母液中的悬浮物和大分子物质，得到土霉素的纯度82.9%。
2.3.3、膜分离技术与传统的分离技术相结合。膜分离技术与传统的分离技术相结合，在不同程上吸取了膜分离和传统分离方法的优点而避免了两者原有的缺点。利用超滤/萃取法提取青霉素G，红霉素和麦迪霉素，发现新工艺收率高，静置分层快,不需要离心分离或活性炭脱色。
结束语
日前的膜分离技术在生物制药应用研究非常活跃，广泛用于生物发酵液过滤除菌及下游分离纯化精制、结晶母液回收、氨基酸发酵液过滤澄清及糖制、生物蛋白、多肽、酶制剂等酶液过滤澄清及精制等。膜分离技术突出的优点和其广阔的潜在市场使膜分离技术将在微生物制药中发挥更为重要的作用。
