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捅破精准医疗的“泡沫”

时间：2016-11-10

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核心提示：前几天，朋友圈被韩健的《两篇捅破精准医疗泡沫的重要文章》刷屏。这篇文章引用了来自Nature和NewEnglandJournalofMedicine的两

    前几天，朋友圈被韩健的《两篇捅破“精准医疗”泡沫的重要文章》刷屏。这篇文章引用了来自Nature和New England Journal of Medicine的两篇重量级的评论作为支撑，结论是“现有精准医疗不够理想”，国内行业“泡沫已经形成”。

    就这篇文章，笔者有不同的看法与同行探讨。

    精准策略意义不大？

    所引用的Nature评论结论是“精准策略没有给大多数肿瘤病人带来好处”。细细一读，其用主论据有严重问题。

    NCI-MATCH项目是由美国国家癌症研究所（NCI）主持的一个史上最大精准医疗临床试验。在试验设计上，每一组试验招募一种特定基因变异或过度表达的志愿者，且不论肿瘤的起源，并提供相应的靶向药。

    这是个篮子试验的设计，也是异病同治的思路。传统的癌症诊治是根据癌变组织和病理进行分类，但这种分类对治疗的指导意义及药物的适用人群都有限。而新的基因组学知识发现可以按分子机理划分肿瘤，这样对靶向疗法的使用可能有更大的指导作用。当然在实际应用中情况会更复杂，每一次拓展到新癌种都需要规模化的试验，这也是NCI主持这个临床试验的原因。志愿者需要是晚期实体瘤或者淋巴瘤的成年患者，并且标准治疗已经不再有效或从未有效过。这里的标准治疗指当前最好的治疗方式，含传统意义上的靶向治疗——这是一个非常强的过滤条件。

    NCI-MATCH自2015年8月开始招募首批795名志愿者，预先设计了10种基因变异和对应的靶向治疗方案。经过层层筛选，9%的志愿者的基因突变可以匹配10种试验组的治疗方案之一。但因某些病人不满足治疗条件，最终只有2.5%进入了最终试验，并取得不错的进展。

    从科学性上来说，9%是一个更客观、更有实际指导意义的数值。考虑到这个方案设计的特殊性，在强过滤条件下，9%已经很高了。当然，从“2.5%”到“9%”还有很多工作可以做。但试想，当这些异病同治的思路成为治疗标准时，医生就可以在第一时间给病人实施救治。而且，在标准治疗方案中，已经包含了精准医疗的应用。而原文根本没有提NCI-MATCH项目设计上的特殊性，可见原文作者并不懂这个项目的实际意义。

    事实上，根据首期试验的成效分析，NCI-MATCH项目组认为基于肿瘤遗传特性的治疗试验在美国全国推行的方案是可行的；并将2016年5月起的新一期招募规模增加到5000人，由10个试验组增加到24个，研究人员也由此推算出突变匹配率将会升高至23%。试想，在标准治疗方案无效的癌症病人中，23%重获生存希望是多么大的进步。更不用说已经有大量病人受益于在标准治疗方案中精准医疗的应用。

    还值得指出的是，这次试验选用的是Thermo Fisher公司的Oncomine Cancer Panel作为检测平台，可以检测143个基因上的4000多个基因变异。因此，开放更多试验组的可能性还是存在的。

    受益于精准医疗的患者知多少？

    究竟有多少癌症病人受益于精准医疗呢？

    根据 Dana-Farber 癌症中心的数字，19%的病人在基因检测后可以直接配给FDA已获批的靶向药，54%的病人可以配给正在医疗试验中的药。而根据Foundation Medicine公司在2012—2015年对近7000名非小细胞肺癌患者的研究发现，71%的病人身上可以找到美国国立综合癌症网络（NCCN）指南所包含的某个基因变异及对应的靶向治疗方案。目前获批的肿瘤靶向药虽然只有几十个，但每个药都可以明显改善癌症病人的生存质量和生存时间。

    精准医疗是一种方法论，其精髓是不同的人因个体固有属性的不同，需要在治疗上区别对待。这里的个体属性主要指各种组学，如基因组、免疫组、蛋白组、微生物组等，还可以拓展到影像、病理等。治疗上的区别，包括不同的药、不同的组合、不同的剂量等。所以精准医疗分成相辅相成的两部分，鉴别属性即精准诊断；区别管理即精准治疗。以肺癌为例，参照NCCN指南，非小细胞肺癌一线治疗方案是：首先进行基因检测以判断患者是否有EGFR、ALK等基因突变，如有则优先使用靶向药物；如无则根据PD-L1是否高表达来确定是否优先使用Keyruda还是化疗或者组合疗法——Keytruda虽“神”，但它并不适用于所有肺癌患者。而这里的每一次分型，都离不开基因检测技术。

    所以，现有精准医疗并没有韩健所描述的那么不理想，相反，成绩和进步是巨大的，其在肺癌治疗上的进步就是个好例子。除了癌症，精准医疗概念也逐渐延伸到糖尿病、心血管等各种慢病上。

    行业泡沫已形成？

    韩健提到，国内现在至少有200多家涉及“精准医疗”的公司。其实，用“精准医疗”给自己贴金的公司，仅上海就不止200家。那么，公司多是否就意味着泡沫的形成呢？

    不是的。目前国内的几家领头羊，几年下来累计检测过的病人都以万例计。而在美国，Foundation Medcine一个季度就有一万多例。考虑到全国年新增430万癌症病人，依此估算，目前所有公司加起来的市场占有率还是极低的，可以说，行业还处于教育市场阶段——决策者、投资者、从业人员、医生和患者都需要教育。

    笔者认为，理想状况下，即测序成本要低、检测准确率要高，所有癌症病人都要在给治疗方案前先做基因检测。若干年后，对于癌症病人，如果没有基因检测就给治疗方案，会像现在不测基础体温就直接配药一样荒谬。

    当然，发展中的问题的确存在。目前，国内企业在技术和商业模式上的同质性太高，而且过于集中在诊断行业，特别是肿瘤的分型上。虽然这也得益于癌症基因组学近几年高速的发展，但另一方面，包括心血管疾病在内的各种慢病及其他各个领域也需要精准医疗及早参与。此外，后进企业在技术能力和产品质量标准上差很多，可能会带坏行业名声而连累先进企业。这需要相关职责部门做好质量监管，不要到出事了才一刀切。

    笔者认为，今后几年，只要作为中流砥柱的十来家到几十家公司能撑住局面，泡沫就不会出现。中国的国情允许有地方割据，但小打小闹的后进公司逐渐会被市场淘汰或大公司消化。这远不同于世纪之交时的互联网泡沫，领跑的公司大面积垮台。而民间资本作为推动精准医疗前进的重大力量，今后应多考虑投资发展差异化产品的公司、底蕴丰厚的行业中坚力量以及发展干预手段和治疗项目的公司。

    但这些都是行业中商业模式的问题，而不是精准医疗本身的问题。冷静反思过火的精准医疗行业是非常有必要的。韩健也说“文章的目的也是希望能使大家更冷静地思考精准医疗的一些问题”。作为一种方法论，行业在执行上有些偏差是不争的事实，从业人员内部先要提高对精准医疗的理解。而大众包括部分投资者在内对于精准医疗的理解力是有限的，一句话把精准医疗说成是泡沫，只会误导大众，拖累行业中真正做事的企业，最终受害的还是大众。

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