作者：张珏
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上周，康希诺生物宣布将支持阿斯利康的mRNA疫苗项目，一时推动股价大涨：康希诺可以消耗过剩的产能，同时阿斯利康在mRNA技术上的追求结合其肿瘤领域的优势，市场不由产生对mRNA肿瘤疫苗业务的遐想。
这是疫情后mRNA赛道的一个缩影。近两年，mRNA技术凭借在新冠疫苗领域的应用而名声大噪，国内mRNA创业公司如雨后春笋般涌现。但随着疫情褪去，mRNA领域也到了洗牌时刻：或被收购，或调整业务，或从这个赛道消失。
“中国mRNA创新药公司数量多，竞争激烈。具有优秀技术平台和全方位能力的公司才有可能跑出来。”一位业内人士指出。
在过去几年的疫苗竞赛中，mRNA已证明了自身价值，但能赶上这种“康波时刻”的公司少之又少，新冠相关的管线、生产工厂和疫情一起画上句号，接下来逐渐成熟的mRNA技术将被应用于其他药物领域，包括细胞与基因治疗、抗体药物、蛋白替代疗法等各个领域。
全球范围内整个mRNA领域最受关注的两家企业，Moderna与BioNtech也要面临从疫情高点至今的落差，并找到新的增长曲线：两家疫苗公司的目标是获得更多疫苗批准。
Moderna的后续管线中，RSV疫苗已经于7月在美国递交滚动上市申请，在欧洲等递交正式上市申请，与默沙东合作的肿瘤新抗原mRNA疫苗已经启动黑色素瘤III期临床。
BioNtech早年从肿瘤疫苗起家，目前其肿瘤相关管线重新成为公司重点，包括BNT113、基于BioNTech的现货型mRNA肿瘤免疫疗法FixVac开发的候选药物，与OncoC4公司共同开发、针对非小细胞肺癌（NSCLC）的BNT316，与基因泰克合作的、辅助胰腺癌治疗的BNT122。BioNtech预计其肿瘤产品将于2026年首次问世。
国内，mRNA制药公司斯微生物天慈工厂暂停试运行的消息备受关注，该工厂原计划用于生产新冠mRNA疫苗，但“近期无新冠疫苗生产需求”。同一时间段，斯微生物注册了肿瘤新抗原mRNA疫苗治疗晚期恶性肿瘤的IIT临床研究，合作方为北京大学肿瘤医院。
mRNA的新阶段正在拉开帷幕，明星公司后劲如何，国内市场又正在发生什么变化？
RSV、肿瘤，新的增长点潜力如何？
新冠疫情给各种疫苗平台带来了实战的机会，mRNA疫苗迅速经历了人体试验，安全性得到进一步验证，更让人们看到mRNA技术不可思议的研发速度：Moderna的新冠mRNA疫苗从立项到临床I期试验仅用了42天。
“跑通了一个，想再跑通另一个，就快起来了。”瑞吉生物副总裁陈博凡表示。
瑞吉生物是国内较早进入mRNA领域的创业公司之一，其积累的mRNA药物研发专利可覆盖mRNA疫苗和创新药物全产业链的产品开发，形成了垂直一体化的平台型能力。
面对mRNA技术乘着新冠疫情的“东风”只是昙花一现的质疑，mRNA企业很快在RSV疫苗中再次显现了强大的实力。据统计，全球RSV药物市场规模预计将从2020年的18亿美元增长至2030年的128亿美元，行业对RSV疫苗进行了60多年的研发，直至2023年才有GSK的RSV疫苗Arexvy获批上市，以及辉瑞针对老年人的RSV疫苗Abrysvo。
而Moderna的候选疫苗mRNA-1345在2021年才被FDA授予快速通道资格准备进入II/III期临床试验，今年7月就已向多国提交RSV疫苗上市申请。III期临床试验表明，针对由两种或多种症状定义的 RSV 相关下呼吸道疾病，疫苗功效为 83.7%；针对由三种或更多症状定义的 RSV 相关下呼吸道疾病，疫苗功效为 82.4%。mRNA技术在RSV疫苗这一难度系数极高的领域，取得了惊艳成绩。
mRNA-1345使用的是与Moderna新冠疫苗相同的LNP，RSV疫苗的成功意味着在新冠疫苗开发过程中积攒的经验被有效利用，也印证了mRNA技术重复利用度高的平台型特征。mRNA在常规疫苗领域也终于走通了成药之路，使其能够和其他技术一起争夺百亿美元的市场。
肿瘤免疫则拥有更广阔的前景，没有一个技术平台或创新疗法会绕过这个巨大的市场，更何况mRNA技术和肿瘤免疫治疗的原理本就高度匹配：肿瘤免疫治疗的目的是激活宿主的抗肿瘤免疫，改变抑制肿瘤的微环境，mRNA疫苗除激活B细胞抗体免疫之外，还能够激活T细胞抗体。如果说各路mRNA公司是调转方向进入肿瘤免疫，不如说是在之前的基础上乘胜追击。
“肿瘤免疫一定是mRNA公司的新增长点。但其难点不仅仅在于mRNA技术本身，而是肿瘤的生物信息学。mRNA是在体内把目标蛋白（肿瘤抗原）表达，有效的前提是要知道需要表达哪些蛋白。如果肿瘤抗原预测准确性不足，即使mRNA技术与肿瘤免疫治疗先天匹配度再高，也不一定能取得理想效果。”陈博凡指出mRNA在肿瘤免疫方向应用推进的难点。
“另外就是成本问题。例如BioNTech的胰腺癌个性化疫苗从取样分析，药物制备到回输，需要在数周时间内完成。此前有人测算过这一过程的成本可达数万欧元，这意味着最终商业化产品的销售价格必然是一个天价，即使产品上市可能只有极少数患者可负担。如何降低成本，也是业界需要探索和解决的。瑞吉生物也在这方面积极探索，从专利布局、原料供应、工艺优化和技术迭代等多个方面入手，力争提供商业化真实可及的药物造福人类健康。”
变化、机会，国内mRNA市场在发生什么？
相比今年火热的、距离开花结果更近的双抗和ADC技术，mRNA在国内尚属早期。今年投资方格外谨慎，要求产品差异化明显、产业化道路清晰，而mRNA在更成熟的技术面前，竞争力不算突出。前不久，药明生物CEO陈智胜直言：“mRNA赛道有很多公司在研发，但是产品很难做出来……目前来看，mRNA还是‘雷声大，雨点小’。mRNA产品与传统产品的竞争还有很长一段路要走。”
但一切变化都是从小范围的探索开始，正如ADC的发展也度过了漫长的过程。经历了疫情的mRNA技术拥有广阔的产业化前景：2021年9月发表在Nature Review的综述预测，2035年全球mRNA预防性疫苗市场规模将达到120-150亿美元；个性化肿瘤疫苗市场规模约70-100亿美元；蛋白替代疗法等市场规模约40-50亿美元，对应mRNA在治疗和预防领域总市场空间约230-300亿美元，2025-2035年均复合增长率高达68%。
CRDMO公司对市场需求的变化是最为敏感的。楷拓生物联合创始人、CEO王潇博士与动脉新医药分享了她的观察：“mRNA已经成为一个广泛应用新兴技术平台，而非针对特定疾病的手段。从去年底到现在，我们能看到更多适应症在被拓展，一大类是传染病疫苗，一大类是肿瘤，还有一些公司在做慢病和罕见病药物，另外还有许多基因编辑和细胞治疗领域结合mRNA技术的创新尝试都在开展中。”
楷拓生物为专注为DNA和RNA领域的生物药企提供一站式CRDMO服务，率先打通了从质粒到RNA、LNP，以及灌装的产业化链条。据王潇博士介绍，楷拓生物今年的客户数量和订单规模持续增加，目前已服务超百家客户，并开始进行国际化尝试，已经有成功交付海外订单的经验。
“市场发生的另一个巨大变化是生产规模，当下适合IND申报阶段规模的厂房利用率比较高。与我们合作的不仅有mRNA生物科技公司，疫苗企业、综合性药企都在进行mRNA的技术布局，还有动物疫苗企业参与进来。”王潇博士认为，“mRNA的技术应用尝试百花齐放，最重要的是整个行业要沉下心来，打好基础、加强合作，真正攻关一个个的技术壁垒，推动实现大家对这个新兴技术领域的期待。”
不过，国内mRNA公司、或拓展mRNA领域的公司，在研发和未来的商业化过程中仍面临多重挑战。
一是专利积累，国内与国外存在明显的差距。国外头部mRNA企业，如Moderna和BioNtech，在mRNA领域布局的专利有两千多项，CureVac也有几百项。陈博凡指出：“国内mRNA企业在产业化进程中一定要直面专利问题。而作为创新药研发企业，未来在国际化进程中一定要有自己的专利池，才能更好的参与国际竞争。”
二是技术交叉能力，单个技术能力的突破并不足以支撑mRNA药物开发的需求。例如mRNA个性化肿瘤疫苗，需要临床、免疫、算法开发、化学递送及制剂工艺等多领域的积累，技术壁垒高。
三是对业务的把控，新冠期间的疫苗开发竞争已经表明，脱颖而出的公司需要对全流程各环节细节精准把控，任何一个环节的落后或差错，都会有满盘皆输的风险。一方面，在理性回归的环境下，公司可能需要精简业务，集中推进重点管线的临床进度；另一方面，积极寻求外部合作，为mRNA争取从研发、转化、生产，以及商业化推广等各环节的助力。
mRNA药物开发周期短、平台化强、无基因组整合风险、安全性高，随着众多MNC的进场和不断深入，基于mRNA的疗法必将被推到新的高度，国内深耕mRNA领域的创业者逐浪而行，也将有机会成长为新一代创新药公司。
注：文中如果涉及企业数据，均由受访者向分析师提供并确认。
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