作者：肖丹凤
第七批国家药品集采结束后，中标药企面临的首要难题就是产能问题。
实际上，近年来随着对产能效率和生产成本的不断重视，制药企业对连续制造的关注持续上升，希望可以通过这种方法提高生产效率和设备利用率。
FDA是连续制造工艺的有利倡导者。早在2015年，FDA首次批准Vertex公司使用连续压片工艺制成的药物囊性纤维化治疗药物Orkambi的上市申请，随后，该公司另一个应用连续制造技术的囊性纤维化药物Symdeko在2018年也获得了FDA批准上市，两个药物2019年的总销量达到27.5亿美元。
越来越多的企业将连续技术应用到药品生产中，并凸显出诸多的优势。2021年，诺华-麻省理工连续制造中心，利用其集成连续制造（ICM）技术建立了美国首个经FDA批准的端到端连续生产设施。
作为未来10大可持续发展技术之一，“连续制造”是一项可以根本改变制药工业生产的革新技术，国内制药行业是时候张开双臂了。
01
连续制造优势明显
安全、高效、绿色、降本
连续制造如此受到国内外制药企业的持续关注，应用在制药生产过程中，优势特别明显。
连续制造可有效解决危险化学品合成过程中的安全问题。近年来，制药生产安全事故时有发生，轻则造成经济损失，重则造成人员伤亡。2022年3月11日，江西佰利达制药有限公司车间反应釜发生爆炸，事故造成一人死亡，两人受伤。如果该车间使用的是微反应连续制造技术，物料以流动的形式相互接触，反应温度和反应时间可以精准控制，热量及时分散，可大幅提高生产过程的安全性，从而避免事故的发生。连续制造中物料一般在密闭管道中输送，可以隔绝物料粉尘和环境的接触，甚至可以使用惰性气体进行输送，可极大的降低粉尘爆炸的风险。
图1：连续制造生产设备
九洲药业子公司瑞博制药高级商务拓展总监Dirk Hütten 曾在期刊《专用化学品》中分享，通过使用微反应连续制造技术，一周进行工艺开发，一周进行放大生产，顺利完成一吨甲基吡唑衍生物交付的案例，较批次生产显著提升了效率。
图2：片剂连续制造流程图
连续制造也被称为是未来可持续的绿色制造技术。在“双碳“政策下，制药圈越发重视环保，而连续制造同样是一项环保技术。比如：微反应连续流技术可最大限度地节省能源损耗；连续压片技术相比传统的压片工艺，连续制造所需设备的总量减少，从而可以有效减少能源消耗、碳和废气物的排放。
连续制造可避开使用技术壁垒更高的复杂设备。众所周知，我国在大型生物反应器的供应上处于“卡脖子”的状态。此时，如果使用1000L的一次性生物反应器进行连续生产，可达到10000L甚至更大的生物反应器的批生产量。
在某些生产环节，连续制造的成本优势同样非常可观。据研究资料表明，抗体生产采用一次性连续生产，当年产量在1000 kg 的情况下，采用连续制造可使生产成本降低近35%。
除以上优势外，通过连续制造可缩短工艺流程，具有可移动和模块化的特点，具有较强的灵活性，可以加快原料药生产工艺在不同工厂以及国家之间的转移。
02
连续制造发展趋势明确
首个3D打印连续生产药物获批临床
3D打印技术(Three Dimension Printing) 也称为增材制造技术(Additive Manufacturi ng)，是根据计算机辅助设计(CAD)或断层扫描(CT)设计三维立体数字模型，在电脑程序控制下，采用“分层打印，逐层叠加”的方式，通过金属、高分子、黏液等可黏合材料的堆积，快速而精确地制造具有特殊外型或复杂内部结构的物体。
图3：3D 打印药物图示
3D 打印技术普遍适用于固体制剂的开发和生产，可实现药物释放控制的程序化、制剂开发的数字化、个性化以及药物生产的连续化和智能化，使得制剂开发更快、药物疗效更优、生产质量更好。
基于在制药领域应用的各类优势，3D 打印技术得到了FDA的认可，2015年7月，FDA批准了全球第一款3D打印药物Spritam（左乙拉西坦）的上市；2021年，批准了三迭纪T19产品的临床申请。
近日，南京三迭纪首个3D打印药物T19的药物临床申报获得NMPA 批准，充分说明这项技术得到国家政策的认可。
03
连续制造已经成为众多制药企业转型升级的方向。国内已有部分企业的连续制造技术相对成熟，比如凯莱英、药明生物等CDMO企业。其中凯莱英是世界上为数不多的成功将连续反应技术应用在吨级规模化医药中试及商业化生产的企业之一。2021年6月，凯莱英成立了连续科学技术中心，表示将连续制造技术应用在小分子、大分子、制剂等多个领域，加速发挥凯莱英在连续制造技术的优势。凯莱英董事长洪浩更是公开表示，如果没有连续制造技术，他们80%的订单可能无法按时完成交付，可见连续制造的革命性技术优势。
药明生物目前的连续生产工艺平台是WuXiUpTM，结合了灌流工艺和连续直接产品捕获技术，融合了生物模拟移动床，定时逆流色谱以及拉曼光谱等设备。而药明生物另一个超高效连续细胞培养生产工艺平台WuXiUP，早已运用1000升一次性生物反应器连续生产单克隆抗体可以达到与10000升至20000升传统不锈钢生物反应器相当的批次产量。
就国内而言，目前连续制造应用较多的场景还是新药研发以及CDMO企业，原料药生产企业也有使用微反应连续流技术，鉴于技术、成本、工艺改变等综合因素，暂未有国内企业使用连续生产工艺进行药品制剂生产。
04
值得注意的是，不管是使用批次生产还是连续制造技术，药品的质量合规性、药品安全是首要的。因此，连续制造仍面临较多的挑战，需要逐步攻克。
比如，实施连续制造需要基于质量源于设计的风险监管策略，对产品实施全过程的检测监管。
过程分析技术（PAT）的设计是为了确保能够始终如一地生产出符合质量标准的产品，要保持连续制造过程中生产的产品质量，需要制定一种稳定的控制策略，以应对工艺、设备、物料或环境因素变化对产品产生质量影响。从而需要持续对物料属性及成分进行追溯，对于PAT技术及数据建模的要求非常高。
信销科技副总经理崔小艾女士表示：“目前药品生产过程中利用近红外等技术实现在线的水分检测、粒径检测技术成熟，但是药企想要实现连续制造，数据建模方面的技术、整个药品生产过程中的智能化数据采集与分析还面临不少的挑战。而对于已上市的批次生产的产品，如果想要由批次向连续制造转化，由于工艺发生重大变化，还需要向监管部门进行申请，目前我国对于连续制造生产药品的相关监管要求也暂未有明确的文件指示。“
基于制药生产是严格受到国家监管的，目前我国对于连续制造发展的指导方向已越发明朗。从长远来看，连续制造是绿色生产、成本控制、安全制造的代名词，是下一个制药生产的革命性技术，企业需要持续关注并做好技术升级的准备。
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