作者： 王世薇
国产基因测序平台，正抢回产业链话语权。
众所周知，由于癌症是极其复杂的疾病，肿瘤NGS临床应用的需求虽大，难度和挑战却高。“即使是同一种癌症，每个癌症患者的情况也不同。从这个意义上讲，肿瘤NGS是真正的基因大数据，而基因数据的准确分析和解读，也并非易事。”吉因加副总裁田超在此前的媒体访谈中曾介绍。
7月初，燃石医学抛出一个重磅新闻，宣布与华大智造达成战略合作，双方将探索商业化服务和IVD产品开发。在此之前，燃石医学一直是Illumina在国内最大的肿瘤客户之一。尽管双方并没有披露此次合作的具体金额，但这件事情本身便耐人寻味，毕竟根据过往的经验，对于面向临床的肿瘤NGS巨头而言，转换或者新增技术平台不会是轻松的决定，尤其是在已经基于进口平台积累了一些渠道资源、拿下了一些产品资质的情况下。
有意思的是，不光是燃石医学，似乎一夜之间，肿瘤NGS厂商们不是已经上了国产测序平台，就是在上国产平台的路上。诚然，成本重压和监管趋严之下，转投自主性更强的国产测序平台，不失为一种解题思路。但国产测序平台到底是解基因测序服务商的燃眉之急还是长久之计？或者基因测序平台的风向就此变了？我们跟几位从业者聊了聊。
肿瘤NGS 头部厂商，过半用上国产平台
基因测序平台是基因检测行业最贵也最核心的工具，正是基于测序平台下机的数据，基因测序服务商才能开发软件、试剂来开展精准医疗业务。以往，基因测序服务商几乎不用考虑选择谁家的测序平台的问题。因为在那个被Illumina、Life Tech和罗氏等进口品牌垄断的卖方市场中，大多数人只是从Illumina几款主流机型中选一些来构建技术平台。直到现在，他们仍主要基于Illumina的测序平台做服务。
然而这种平衡，被华大智造打破了。据动脉网不完全统计，除了华大基因和燃石医学外，吉因加、泛生子、臻和科技等肿瘤NGS头部厂商，悉数将代表国产自研的华大智造纳入自己的基因测序平台体系中，而他们每年产生的肿瘤NGS测序数据量占据了国内市场的半壁江山。
吉因加自始选择了国产的基因测序平台，是国产平台的坚定支持者。据了解，在自主品牌测序仪Gene+Seq-2000和Gene+Seq-200中，吉因加基于华大智造测序仪的DNBSEQ核心技术进行针对肿瘤应用的细节优化和改造，在2019年8月即获得国家药品监督管理局批准的医疗器械注册资质。
自主仪器平台叠加Gene+OncoBox配套软件和肺癌基因检测试剂盒，吉因加得以快速实现肿瘤NGS产品在临床端的广泛渗透。过去2~3年间，吉因加通过招标方式，将这一整套的国产化解决方案投放到各大医院，实现了院内的应用落地。
早在2019年，泛生子也率先接过华大智造抛来的橄榄枝，先是将专利“一步法”技术搭载到华大智造的基因测序仪中，压缩了测序的建库时间，而后基于华大智造的DNBSEQ技术，正式推出基因测序仪GENETRON S2000，一举成为国内手握IVD资质最多的肿瘤NGS厂商。目前，GENETRON S2000已在肿瘤基因检测中得到广泛应用。
此外，抢先布局MRD的肿瘤NGS企业臻和科技，在拓展业务新场景的时候，也采购了华大智造的测序仪，并将其中的DNBSEQ测序平台加入到后续开发的全链条集成自动化NGS检测系统中。 MRD可用于对中晚期肿瘤患者进行治疗后的复发监测，被认为是肿瘤NGS最具潜力的新应用场景。据了解，2017年启动MRD检测业务布局以来，臻和科技先后推出多个癌种的MRD检测产品。“这两年，国产测序仪在碱基质量、变异检出方面表现很好，”臻和科技实验室总监兼无锡基地副总经理柳伟告诉动脉网。
有从业者向动脉网透露，“世和基因正在评估纳入华大智造的基因测序平台的可能性。”可以预料，在业务体量上，华大智造追赶Illumina的速度很快。
底层逻辑是国产平台的迭代升级
实际上，如何处理与上游基因测序平台的关系，一直是基因测序服务商们的心病。
基因测序仪的特殊性在于，它开机运行需要配合专门的试剂，而这种试剂只有测序仪的原厂商可以提供。这就是著名的“打印机+墨盒”模式。在这种模式下，机器本身只是基因测序仪厂商参与基因测序服务商生意分成的敲门砖，在机器使用期间，他们可以不断调整试剂的价格来本质上实现商业收益的再分配。
基因测序仪的基础理论极其复杂，制作工艺也非常精密，如此高壁垒让基因测序仪厂商可以一再提高试剂价格，压缩基因测序服务的盈利空间。而在没有其他品牌可选的情况下，基因测序服务商却不可能出于商业利益考量而放弃这些平台。毕竟对于基因测序服务商而言，在数据质量、技术支持、测序速度、运行成本等因素中，数据质量的考量始终是核心。“测序仪是高度精密的仪器，应用层面对性能的要求很高。”柳伟指出。
所以在肿瘤NGS厂商普遍开始上国产测序平台的背后，是后者性能的大幅度提升。由于高通量测序需要捕捉样本中微量的DNA，选择以怎样的方式扩增、富集DNA，在一定程度上决定了测序平台的运行效率和效果。与进口平台多基于PCR来完成DNA扩增，可能导致错误累积不同，华大智造的DNBSEQ不涉及PCR，是目前全球少有的能够在溶液中完成模板扩增的技术，其在测序中使用DNA纳米球并进行信号放大，每次以固定单链DNA为模板进行滚环复制（RCA），避免错误累积，有效提高测序准确度。动脉网了解到，过去几年间，华大智造在测序样本制备、文库构建方面形成了一系列专利技术，比如OnestepRCA一步反应技术制备DNB、CoolMPS技术基于特异性抗体来识别碱基等，为不断提升测序准确性和读长、压缩测序时间奠定了基础。
此前，曾有研究团队做过DNBSEQ-T7和Nova Seq 6000在全基因组测序应用中的比较分析。结果表明，这两个平台在片段分布、基因组覆盖率、变异检出等方面的表现几乎没有差异，甚至在一些大片段缺失的检测上，DNBSEQ-T7的表现比Nova Seq 6000更好。此外，DNBSEQ-T7可以同时上4张PE 150读长的芯片，单次测序通量达到6T，比Nova Seq 6000更高。
首个基于华大智造DNBSEQ-T7测序仪的独立验证结果于预印本网站BioRxiv发布
图片来源：BioRxiv.org
“实际上，现阶段不光是基因测序仪，还包括生化分析仪、免疫化学发光仪等都在向国产过渡。”柳伟表示，“它的底层逻辑在于，国内整体制造业水平和技术创新能力的提高。”除了更好的测序质量外，国产平台的测序速度也更快。比如，用PE 100通量的芯片来产出1T基因数据，DNBSEQ-T7耗时20小时，而Nova Seq 6000则需要24小时，“对于临床应用而言，压缩下来的4个小时是非常宝贵的。”柳伟指出。
但国产替代的过程也并非一蹴而就。
这是因为，肿瘤NGS的有效临床应用，是基因大数据、仪器和试剂默契配合的结果，监管端对于基因检测的要求也不断收紧，如果中途转换测序平台，势必会增加基因测序服务的成本。因此，起初，尝试国产测序平台的多是尚处于产品研发早期的后发肿瘤NGS厂商，而商业化相对成熟的厂商，则在近年来才开始启用国产平台。“肿瘤NGS在临床的应用非常依赖基础科研的转化，”某头部肿瘤NGS公司相关负责人告诉动脉网，“在这方面，由于启动时间更早，基于海外平台的科研项目数量和深度都具有优势，全球药企的药物研发也大多基于海外平台开展，这让肿瘤NGS厂商在早期开发中存在一定的路径依赖，以海外平台为起点做开发。”
“但国产平台正在快速融入全球的科研生态和新药研发”， 该公司相关负责人介绍，“如果能够把更多的海外用户纳入到研究中来，让国产平台成为基础的研究工具，我相信它普及的速度会更快。”今年5月份华大智造在其2-color测序专利技术和Illumina的专利诉讼中，根据陪审团判决将获得3.34亿美元赔偿，并且将在8月底进入美国市场。同时，在欧洲市场上华大智造最近也发布了HotMPS测序试剂，并根据英国法院签署的同意令开始接受订单，这意味着国产平台的全球化在今年下半年将加速推动。
而随着国产测序仪性能认可度的提高，对那些已经商业化的产品或服务，肿瘤NGS厂商也启动了测序平台的切换的系统评估，甚至摸索双平台注册的新路径。据动脉网了解，对于有入院需求的用户，华大智造提供基因测序仪和自动化等产品，来协助进行院内NGS实验室建设。越来越多的第三方公司也在开发国产测序平台的兼容试剂或分析软件，为基因测序服务商根据院端需求进行运营方案设计提供了更多元化的选择。
“在当前时点选择转换国产平台，其实也是看重国产平台未来可能产生更多临床应用的价值，”这位相关负责人进一步表示，“用更高效的技术平台体系去带动更多的临床转化。”
此外，出于人类生物数据安全性考量，国家不仅出台了相应的法律，更鼓励各省在采购生命科技核心设备时鼓励采购国产化平台，并将“采购国外基因测序仪”写入“进口限制名单”中，这无疑对国产测序平台抢占市场形成了助力。
未来，市场重构进行时
过去10年间，基因测序成本经历了比手机流量费更快的断崖式下跌，沉淀下的数据体量却急遽扩容。
基因测序沉淀下海量数据
图片来源：123rf.com
基因科技的临床应用，是一次又一次高潮迭起的创新探索，也慢慢成为基因测序平台厂商的必争之地。从曾一度陷入红海之争的伴随诊断，到如今火热的MRD检测和即将到来的泛癌种早筛，基因测序服务商用NGS技术解决了人类的许多未知难题，也反复证明了基因测序在临床端强大的爆发力。如今，无论是进口厂商还是国产厂商，都在主动加强与中游测序服务商的联系。这看似厂商之间的竞争行为，但本质是市场规则的改变。
对于基因测序仪厂商而言，未来的基因测序市场已经不是简单地卖掉仪器和试剂，而是提供行之有效的解决方案，让基因测序服务商的产品和服务真正能够嵌入临床应用场景，触达终端用户。因为基因测序仪最大的竞争壁垒，已经不是技术和工艺本身，而是如何用技术去解决实际问题。
而在这个新的竞争场域里，每个人都重新站在起点上。如果说在上一个竞争阶段，发力更晚的国产基因测序平台厂商奋力追赶，才逐渐抢回存量市场，未来更大的增量市场却给了他们一个更友好的起点。因为在新的竞争阶段，基因测序平台厂商和基因测序服务商的互动成为更加重要的因素。
比如，肿瘤NGS应用这个最为成熟的应用场景，产品的合规性已经成为幸存下来的基因测序服务商的标配，而临床渗透能力成为市场竞争的关键点。毕竟，目前已经有14款基于NGS技术的肿瘤伴随诊断产品获得医疗器械注册资质，而在国内，医疗资源分布不均衡，患者群体也相对分散，院内的肿瘤NGS需求差异化程度高。
要推动肿瘤NGS检测真正进入临床诊疗流程，相应产品必须操作简单，并能与信息系统整合，这对基因测序仪的自动化、智能化和数据安全提出了很大的挑战。现阶段，即便进口基因测序仪厂商也尚无标准的整体产品组合方案。从而，为基因测服务商配置临床的测序产品，也成为基因测序平台厂商建立竞争优势的关键。而了解国内各级医院的临床需求，无疑是国内厂商更擅长的事情。
再如，在一些新的应用场景，小规模的模型验证对于大多数致力于开发临床级肿瘤NGS产品的测序服务商而言，已经完成了know how的探索，眼下的难点在于如果基于稳定的测序平台，完成大规模，甚至超大规模的样本验证。据动脉网此前统计，燃石医学的ELSA-seq技术、和瑞基因的HIFI技术、鹍远生物的PanSeer®、世和基因的MERCURY技术等基于NGS平台的泛癌种早筛技术纷纷完成了大量回顾性样本的模型验证，陆续进入大规模人群前瞻性研究阶段，对NGS技术临床应用的质与量都提出了更高要求。
这时，基因测序平台厂商一方面需要帮助基因测序服务商控制成本，另一方面，更重要的，则是前置性地配合做一些性能验证。此前，吉因加副总裁田超在谈及MRD产品开发时，就提出，如果没有国产化，其实很难把这样的新产品价格降下来，也很难让基因技术惠及更多的国内肿瘤患者。而在性能验证方面，由于项目一旦启动，规模巨大，如果中途转换将造成巨大损失，这就需要测序服务和技术平台团队默契协同，前瞻性地梳理实验中可能出现的问题，对技术平台完成一系列的性能验证评估。
诚然，国产测序平台已经在一定程度上重构了基因科技的上游市场。但如何让更多基因科技创新转化为高效的临床产品，还需要专业的基因测序服务和高品质的基因测序仪厂商开展更丰富、更深度的合作。而国产测序平台在生态互动层面的内生优势，无疑给市场带来了更多期待。那么，国产测序平台闯入后的市场终局将形成怎样的结构，我们拭目以待。
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