日前，罗氏的CD20/CD3 T细胞衔接双特异性抗体Lunsumio（mosunetuzumab）获得欧盟有条件上市批准，成为全球首款获得监管机构批准的CD20/CD3双特异性抗体。罗氏在抗体工程化改造领域具有悠久的历史。该公司目前已有三款双特异性抗体获批上市，日前在ASCO年会期间召开的投资者活动上，该公司对其肿瘤学研发管线进行了详细介绍。其中不但包括多款双特异性抗体，还包括多项早期研发项目，从靶向免疫系统到直接靶向肿瘤细胞，利用多种治疗模式抗击癌症，可谓干货满满。
罗氏的肿瘤学管线主要分为两大类，一类为癌症免疫疗法，另一类为针对癌细胞的靶向疗法，两种类型均使用多种治疗模式进行新药开发。
在癌症免疫疗法方面，罗氏的一个重要方向是利用双特异性抗体对T细胞进行重新定向，将它们招募到表达特定抗原的肿瘤细胞周围发挥其杀伤作用。在刚获批的Lunsumio之外，该公司开发的glofitamab也已经进入3期临床开发阶段。这款T细胞衔接双特异性抗体携带两个可以与CD20结合的蛋白域和一个可以与CD3结合的蛋白域。
在ASCO年会上公布的关键性2期临床试验最新结果显示，在治疗高度难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）时，中位随访时间为12.6个月时，39.4%的患者获得完全缓解，总缓解率为51.6%。值得一提的是，在此前接受过CAR-T疗法治疗的患者中，glofitamab也表现出一致的完全缓解率。
▲Glofitamab治疗不同亚群患者的完全缓解率
图片来源：罗氏官网
Glofitamab的疗效具有持久性，在获得缓解的患者中，12个月缓解持续率为63.6%，在获得完全缓解的患者中，12个月完全缓解持续率为77.6%。在较早接受治疗的的患者队列中，24个月时的完全缓解持续率达到61.4%。
▲Glofitamab带来持久缓解
图片来源：罗氏官网
在投资者会议上，罗氏还介绍了其它重新定向T细胞的双特异性抗体疗法。
RG6234：潜在“best-in-class”GPRC5D/CD3双特异性抗体
RG6234是一款靶向新兴靶点GPRC5D的T细胞衔接双特异性抗体。它携带两个靶向GPRC5D的蛋白域和一个靶向CD3的蛋白域。GPRC5D是多发性骨髓瘤表达的高度特异性蛋白。罗氏表示，这款双特异性抗体具有“best-in-class”潜力。在治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者的早期临床试验中，它获得68%的客观缓解率，50%的患者达到超过非常好的部分缓解。
▲RG6234简介
图片来源：罗氏官网
RG6007：模拟TCR受体的双特异性抗体
罗氏的RG6007是一款与TCR受体相似的双特异性抗体，它能够靶向由HLA-A2呈递的细胞内致癌蛋白WT1的片段，并且激活T细胞的CD3受体。它在基于急性髓系白血病（AML）患者血液样本的体外实验和小鼠模型中已经表现出良好的活性，目前正在1期临床试验中接受检验。
▲RG6007简介
图片来源：罗氏官网
除了重新定向T细胞，罗氏开发的双特异性抗体还可以用多种其它机制来调节T细胞的活性。
RG6076：增强T细胞功能的共刺激受体激动剂
RG6076是由靶向CD19的蛋白域和靶向T细胞共刺激受体的4-1BB配体融合形成的双特异性抗体。它可以靶向激活B细胞附近T细胞上的共刺激受体4-1BB。与CD20/CD3 T细胞衔接双特异性抗体联用，可以进一步增强T细胞的功能。目前，它在1期临床试验中与glofitamab联用，用于治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤（r/r NHL）患者。
▲RG6076简介
图片来源：罗氏官网
RG6333：具有不同作用机制的T细胞共刺激受体激动剂
RG6333将靶向CD19的蛋白域和激活共刺激受体CD28的蛋白域连接在一起。它与上面提到的RG6076相比具有不同的作用机制。在小鼠模型中与CD20/CD3 T细胞衔接双特异性抗体联用，已经表现出更强的T细胞活性。目前，也在1期临床试验中与glofitamab联用，治疗r/r NHL患者。
▲RG6333简介
图片来源：罗氏官网
RG6139：优先靶向肿瘤浸润淋巴细胞的双特异性免疫检查点抑制剂
RG6139是一款靶向PD-1和LAG-3的双特异性抗体，通过同时阻断PD-1和LAG-3介导的检查点信号通路，激活T细胞的抗癌反应。它能够优先靶向对肿瘤产生反应的肿瘤浸润淋巴细胞（TIL），减少与调节性T细胞的结合，从而避免免疫抑制效果。
它已经完成了在实体瘤患者中进行的剂量寻找1期临床试验，目前在1b/2期研究中用于治疗食管癌、肝细胞癌和黑色素瘤。
▲RG6139简介
图片来源：罗氏官网
RG6279：靶向递送IL-2变体
名为RG6279的抗PD-1抗体具有独特的结构，它的Fc端添加了一个IL-2变体。这个IL-2变体的设计消除了它与IL-2Rα（又名CD25）结合的能力，从而避免了它与内皮细胞的结合，并消除了导致调节性T细胞（Treg）扩增的作用。它能够具有特异性地将IL-2变体递送到表达PD-1的T细胞附近，与传统的PD-1抗体相比，能够更有效地激发具有细胞毒性的效应T细胞的扩增。罗氏表示，这是首款进入临床开发阶段的PD-1靶向免疫细胞因子疗法。
▲RG6279简介
图片来源：罗氏官网
RG6189：靶向激活抗原呈递细胞
RG6189能够在肿瘤基质环境中，在FAP蛋白存在的条件下交联CD40共刺激受体并激活其信号通路。这一双特异性抗体能够激活抗原呈递细胞（APC），增强肿瘤特异性抗原呈递。它具有非常高的肿瘤特异性，因此可以避免第一代CD40激动剂的潜在全身性毒副作用，并且提高用药剂量。
▲RG6189简介
图片来源：罗氏官网
除了使用双特异性抗体来调节抗癌免疫反应，罗氏还与Chugai Pharmaceutical公司合作，开发了与处于失活状态的TGF-β1结合的抗体SOF10（又名RG6440）。TGF-β1是肿瘤微环境中的关键调节因子之一，在抑制T细胞浸润方面有重要作用。处于失活状态的TGF-β1通过蛋白酶切割或者整合素被激活，SOF10通过与失活的TGF-β1结合，防止它的激活，从而重塑肿瘤微环境，促进淋巴细胞的浸润。
▲SOF10/RG6440简介
图片来源：罗氏官网
罗氏抗癌药物开发的另一个主要方向是靶向致癌信号通路。该公司有多款在研疗法从不同角度靶向RAS-MAPK信号通路。
▲罗氏靶向RAS-MAPK信号通路的多种获批和在研疗法
图片来源：罗氏官网
其中，GDC-6036是一款不可逆KRAS G12C共价抑制剂，能够将KRAS G12C锁定在失活构象。罗氏表示，在临床前研究中，它表现出“best-in-class”的潜力。
▲GDC-6036简介
图片来源：罗氏官网
GDC-1971是一款口服选择性SHP2抑制剂，它与KRAS G12C抑制剂联用，在临床前模型中表现出协同作用。
▲GDC-1971简介
图片来源：罗氏官网
罗氏还介绍了该公司与BioNTech联合开发的基于mRNA技术平台的新抗原癌症疫苗的最新进展。这一结果已在ASCO年会上发布。
参考资料：
[1] ASCO 2022 Virtual IR event. Retrieved June 9, 2022, from https://assets.cwp.roche.com/f/126832/x/2adb205911/ir-asco-2022-event.pdf
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