2022年以来，齐鲁制药的创新药接连迎来新进展：今日，中国国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）官网显示，齐鲁制药的pan-RAF抑制剂首次获批临床；5月16日，齐鲁制药宣布自主研发的DLL3/CD3双特异性抗体在中国获批临床；5月10日，齐鲁制药引进的乙肝RNAi疗法临床试验申请获得CDE受理；而在今年4月召开的2022年美国癌症研究协会（AACR）年会上，齐鲁制药更是有8款抗肿瘤新药研究摘要入选。这些接踵而来的进展再次引起了人们对齐鲁制药创新药产品管线的关注。
公开资料显示，齐鲁制药的研究范围涵盖肿瘤、心脑血管、抗感染、精神系统、神经系统、眼科等疾病领域。近年来，该公司通过自主研发和引进相结合的模式，建立了丰富的创新药研发管线。本文将结合公开资料，梳理齐鲁制药最近一年取得进展的部分1类创新药（不含生物类似药）信息，仅供读者参阅。
QLH11906
作用机制：pan-RAF抑制剂
公开资料显示，QLH11906是齐鲁制药开发的一款pan-RAF抑制剂。5月24日，CDE官网公司显示，QLH11906片获得两项临床试验默示许可，拟开发用于治疗MAPK信号通路异常的晚期实体瘤。根据研究人员在今年AACR年会上公布的临床前研究结果，QLH11906是一种高选择性pan-RAF抑制剂，具有良好的抗肿瘤活性，有望成为BRAF和KRAS突变肿瘤患者的治疗药物。
QL1706
作用机制：抗PD-1/CTLA-4组合抗体
QL1706是齐鲁制药基于其组合抗体技术平台研发的一款抗PD-1/CTLA-4组合抗体。据齐鲁制药新闻稿介绍，QL1706采用创新技术对CTLA-4抗体的重链进行改造，降低了CTLA-4抗体的毒副作用，同时保持高表达、易纯化、高活性、高稳定性的特点。
此前，该药已在中国获批开展多项临床试验，涉及的适应症包括复发性或转移性宫颈癌、晚期肝癌等等。根据CDE的最新公示，QL1706又获得一项新的临床试验默示许可，针对的适应症为广泛期小细胞肺癌。今年4月，QL1706的1期临床研究摘要已入选2022年AACR年会，这项1a/b期临床研究涵盖肺癌、鼻咽癌、妇科肿瘤、消化道肿瘤等多个瘤种。研究结果显示，QL1706具有可控的安全性，尽管超过三分之一的患者之前接受了免疫治疗，但QL1706仍显示出有希望的抗肿瘤活性。
QLS31904
作用机制：DLL3/CD3双特异性抗体
QLS31904是齐鲁制药自主研发的一款靶向DLL3/CD3的双特异性抗体。公开资料显示，DLL3在大约85％的小细胞肺癌和大细胞神经内分泌癌患者的肿瘤细胞表面表达，另外还于多形性胶质母细胞瘤、黑色素瘤、胰腺癌和直肠癌等癌细胞中高表达，但在健康组织中表达较少。DLL3的肿瘤表达特异性使其成为了治疗小细胞肺癌等肿瘤的潜力靶点之一。
日前，该药刚在中国获批开展针对晚期实体瘤的临床研究。根据齐鲁制药新闻稿，该公司拟开发QLS31904用于治疗小细胞肺癌等晚期实体瘤。前期研究已表明，QLS31904能识别肿瘤细胞表面的特异性抗原，同时激活机体自身的免疫细胞，特异性杀伤肿瘤抗原阳性的细胞，以达到治疗的目的。该药的基础研究结果已在2022年AACR年会上进行展示。
AB-729注射液
作用机制：RNAi疗法
AB-729是Arbutus公司开发的一款用于治疗或预防乙型肝炎的RNAi药物。2021年12月，齐鲁制药与Arbutus公司就该候选药在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾地区）的开发和商业化达成独家许可协议和战略合作。
公开资料显示，AB-729是一种靶向肝细胞的RNAi药物，它采用了Arbutus公司开发的新型共价偶联N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）递送技术，能够皮下注射。在临床前模型中，AB-729可以抑制HBV病毒复制，减少所有病毒RNA转录副本，并降低所有HBV抗原，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg），在所有HBV基因型中显示出泛基因型活性。5月10日，CDE已受理AB-729注射液的临床试验申请。
伊鲁阿克
作用机制：新型ALK/ROS1抑制剂
伊鲁阿克（WX-0593，曾用名依鲁奥克）是齐鲁制药自主研发的一款新型ALK/ROS1抑制剂，可抑制不同融合类型的野生型以及间变性淋巴瘤激酶（ALK）抑制剂耐药突变的ALK激酶活性，同时可有效抑制不同融合类型ROS1激酶的活性。2021年7月，CDE受理了伊鲁阿克的上市申请，用于治疗既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。
2022年2月，伊鲁阿克的1期临床研究数据在《信号转导和靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy）发表。该研究结果显示：伊鲁阿克在ALK/ROS1+NSCLC患者中具有良好的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。2022年4月，伊鲁阿克的两项基础研究结果已在AACR年会上进行展示。
QLF31911
药物类型：创新型生物大分子
QLF31911注射液是齐鲁制药开发的一款创新型生物大分子，也是齐鲁制药肿瘤免疫产品线中的重点品种之一。根据齐鲁制药公开资料，该药在作用于人体天然免疫细胞的同时，还可以针对后天免疫细胞发挥作用，充分调动机体免疫系统，进而杀伤肿瘤细胞。2021年12月，齐鲁制药宣布QLF31911在中国获批临床，拟开发用于治疗包括血液瘤和实体瘤在内的多种恶性肿瘤。目前，齐鲁制药正在开展一项1期临床，以在晚期恶性肿瘤患者中评估QLF31911的安全性、耐受性以及药代动力学。
QLF32004
药物类型：创新型生物大分子
根据齐鲁制药公开资料，QLF32004是该公司开发的一款创新型生物大分子药物，它不仅可以靶向人体免疫细胞，具有通过激活T细胞、NK等细胞活性而杀伤肿瘤细胞的功能，同时还可以靶向肿瘤部位，使药物在肿瘤中发挥更强的药效并降低药物的系统毒性。此外，QLF32004可能对PD-1抑制剂药物治疗后复发难治的末线患者有效。目前，该药正在中国晚期恶性肿瘤患者中开展1期临床试验。
QLS31905
作用机制：Claudin18.2/CD3双抗
QLS31905是齐鲁制药自主研发的一款靶向Claudin18.2和CD3的双特异性抗体，它能够通过CD3靶标招募T细胞到肿瘤部位，激活T细胞，特异性地杀伤高表达Claudin18.2的肿瘤细胞以提高疗效。今年4月，该药的基础研究结果已在AACR年会上进行展示。目前，QLS31905正在中国开展针对Claudin18.2阳性的晚期恶性实体瘤患者的1期临床试验。2021年10月，齐鲁制药宣布该研究已完成首例患者给药，研究旨在评估QLS31905单药的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性。
QLC12102（注射用CEND-1）
作用机制：肿瘤穿透肽
QLC12102是齐鲁制药从Cend公司引进的一种肿瘤穿透肽（也被称为iRGD），能够与神经菌毛蛋白结合，神经菌毛蛋白是胰腺癌细胞上高度表达的蛋白之一。QLC12102会先与alpha-v整合素结合，酶解后与神经纤毛蛋白-1相互作用，增加肿瘤组织渗透性。QLC12102与标准化疗药物等联合应用可加强这些药物在肿瘤中的传递效率，增加药物特异性和敏感性，增强抗肿瘤治疗效果。2021年10月，齐鲁制药宣布QLC12102治疗晚期转移性胰腺癌患者的临床试验完成首例患者给药，这项1b/2期临床研究旨在评估QLC12102联合化疗的安全性、药代动力学和初步有效性。
QLF31907
作用机制：PD-L1/4-1BB双抗
QLF31907是由齐鲁制药自主研发的一款靶向PD-L1和4-1BB的双特异性抗体，它可通过结合PD-L1阻断PD1/PD-L1免疫抑制通路，同时通过激活4-1BB下游免疫活化信号促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤。根据齐鲁制药公开资料，在增强QLF31907的抗肿瘤有效性的同时，该公司还通过特殊的设计进一步降低了该候选药的相关毒性，以达到减毒增效的作用。
在临床前研究中，QLF31907已表现出了良好的安全性及有效性，较PD-L1单抗及4-1BB单抗有明显的增效作用。2021年9月，注射用QLF3190在中国获得临床试验默示许可。目前，该药正在晚期恶性肿瘤患者中开展一项1期临床研究。
QLS31901
作用机制：PD-L1/TGFβ双功能融合蛋白
QLS31901是齐鲁制药开发的一种PD-L1/TGF-β双功能抗体-配体捕获融合蛋白。公开资料显示，QLS31901的一端是能识别结合PD-L1的抗体，另一端是TGF-β的受体，能同时拮抗TGF-β与PD-L1。通过同时阻断PD-L1通路和TGF-β通路，QLS31901能够改善肿瘤抑制性微环境，增强细胞毒性T淋巴细胞效应功能，促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤，克服肿瘤细胞对PD-1/PD-L1疗法的抗药性，从而提升抗肿瘤药物的有效率。
目前，齐鲁制药正在1期临床中评估QLS31901在晚期恶性肿瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学和初步有效性，并为2期临床试验确定推荐剂量（RP2D）。今年4月，QLS31901的基础研究结果已亮相AACR年会。
VB4-845注射液
作用机制：新一代ADC
VB4-845是Sesen Bio公司开发的一款下一代抗体偶联药物（ADC），拟用于治疗高风险的、卡介苗（BCG）治疗失败的非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）。2020年7月，齐鲁制药与Sesen Bio公司达成一项独家授权协议，获得VB4-845在大中华区的独家开发、生产和商业化权益。
公开资料显示，VB4-845将靶向肿瘤细胞表面的上皮细胞粘附分子（EpCAM）的抗体片段，与具有细胞毒性的载荷假单胞菌外毒素A（ETA），通过稳定的基因工程化多肽连接在一起。EpCAM在非肌层浸润性膀胱癌细胞表面高度表达，但是在正常细胞中表达水平比较低或不表达。作为一种ADC疗法，VB4-845的优点在于它的分子量较小，可以促进肿瘤的渗透和药物递送。在美国，VB4-845曾获得FDA授予的快速通道资格。在中国，齐鲁制药正在开展VB4-845治疗非肌层浸润性膀胱癌患者的3期临床。
参考资料：
[1]中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网.Retrieved May 24，2022, From https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/4b5255eb0a84820cef4ca3e8b6bbe20c
[2]齐鲁制药公开新闻稿
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