作者：丁永建
您发现制药企业发生了以下变化吗？装备采购由工程主导向工艺主导转变；从短期的价格成本转变成长期的价值收益；与供应商的供需关系转变成合作伙伴的关系。
思勃分离技术（上海）有限公司总经理丁永建先生在+1大会·云—国际制药产业云峰会“精益生产专场论坛”进行《混合和分离技术在生物医药领域的应用案例分享》，帮助大家了解混合及分离技术的关键工艺及评测标准。本文根据嘉宾报告内容整理，经演讲嘉宾本人确认并同意公开分享。
丁永建 思勃分离技术（上海）有限公司 总经理
在实际的生产过程中，可以从不同角度阐述混合的概念。比如：高剪切是从力和转速的角度去定义产品的工艺过程。分散是固相和液相混合均匀的过程。乳化是油相和水相形成均匀的包裹相。均质是通过剪切等作用力均匀化的细化过程。以上混合的概念对应的是不同的产品应用。
混合的重要性表现在两个方面，即混合与工艺联系比较紧密，混合技术与产品质量结果紧密相关。搅拌贯穿于混合工艺的整个生物工艺过程。如果搅拌器出了问题，对产品的结果和工艺影响比较大。搅拌器是动态设备，在所有的设备当中出现问题的概率是比较高的。
混合搅拌的设计思路和工艺放大的实施策略
搅拌机的混合设计思路分三步：第一步是解读工艺的需求；第二步是在现有的项目数据库上查找成功的应用案例，如果有这方面的应用案例，设计时是可以进行参考的；如果是全新的设计，那需要做实验室的数据分析和CFD的理论放大的流程模拟。第三步对搅拌器的混合结果通过四不变理论进行评估：第一个是试验搅拌器的放大理论，如果要进行1t以上的产品搅拌，不可能进行1：1具体实验，因此需要从理论上找到支撑搅拌器的放大理论。第二个是通过有限元的分析，通过实验室的小量数据，获取边界数据和理化参数，通过CFD流程模拟进行理论上的分析，找到放大的支撑。第三个是染色法。第四个是实时监测数据分析的方法。
工艺放大需要考虑的问题包括：搅拌器均质的形式，搅拌器的布局，桨叶的形式，桨叶的转速，剪切率，搅拌强度均匀度。可以通过二次分布对实验的粒径分布结果进行反推放大时需要搅拌设备和均质设备的参数。有时候要考虑到体积小和体积大的罐体对物料的粘度不同，从而影响搅拌结果，因此对搅拌的要求和布局也不太一样。所以在工艺放大的过程当中，不能单单靠某一个数据。比如：曾经有个客户直接告诉我转速是16000转，实验室是可以达到16000转，但实际的生产过程当中，如果是1t的罐体是很难达到16000转的。
不同的生产工艺，如何选择适合的搅拌器
以疫苗生产时选择搅拌器为例。微生物发酵罐比较细长，因此轴特别长，同时耗氧量和通气量也比较大。为了提高溶氧率和物料的表达产量，通常将气泡剪切的越碎提高氧气跟细胞的接触面积，也就增加了传氧率，此时需要桨叶末端的线速度在5.5-7.5m/s，才有可能达到目标效果。搅拌叶片的形式通常选用的是6片Rushton桨叶，直径在33%-37%之间。另外需要根据罐体的大小选择微生物发酵的搅拌类型。现在越来越多的搅拌器选择陶瓷轴承的磁力搅拌。但是如果发酵罐体比较大，陶瓷轴承的转速比较高，冲击力比较大的情况下就不再适用，通常需要选用机械搅拌，比如5000L的发酵罐，无论是选择顶部机械搅拌或者底部机械机械，都是不能用磁力搅拌。
顶部机械搅拌的好处是如果机械密封存在泄漏，它漏的是气，缺点是轴特别长，末端架支撑有清洗不干净的风险，维修维护都比较麻烦，罐体的布局也不好，整个重量在上面，如果有称重的要求，那可能整个重心就不在下面，称重不精准。当搅拌机摇晃时，整个发酵罐都会摇晃。
底部搅拌器的好处在于重心偏低，罐体好布局，好清洗，轴比较短，进行工艺优化时桨叶更换都非常方便。机械密封的要求相对来说没有那么苛刻。但是机械密封一旦发生泄漏，就会出现漏液的情况，因此在进行供应商选择时，需要考察不同厂家搅拌器的加工精度、装配精度。
哺乳动物细胞反应器有悬浮培养和载体培养等等，细胞罐体的高径比为2.5：1，选择三叶P型桨叶，桨叶直径40%以上，搅拌类型以磁力搅拌为主，机械搅拌也有，磁力搅拌可以从根本上避免出现泄露的风险。
普通配液搅拌相对其他搅拌器就比较简单，一般是底部单层磁力搅拌，也有机械搅拌。但是选择搅拌时需要根据物料特性及具体工艺需求进行选择，就以下几种情况分别介绍。第一个是物料如果有硬颗粒时会卡死，不建议用底部磁力搅拌。第二个是如果有最低液位搅拌要求时，建议用顶部的机械磁力搅拌，叶片需要采用中心安装。第三个是如果物料粘度偏高是不能用磁力搅拌的，选用罐顶的搅拌比较合理。第四个是如果高剪切或者高速分散，尽可能选底部搅拌而不要选顶部搅拌，因为顶部搅拌的清洗比较麻烦，转速比较高，机械密封必须要润滑，润滑有可能造成内漏或者外漏，为了保障不造成污染，通常里面会加蒸汽冷凝水，这样就提升了系统的复杂性及成本。第五个是要考虑安装和维修的空间问题。第六个，如果是配液可选择机械搅拌，大家可能会担心机械搅拌的密封泄漏问题及机械密封产生的磨屑问题，现在的石墨散热性和耐磨性都比较好，增加了吸磨屑的收集槽，这样就避免了颗粒对物料的污染。
以疫苗的佐剂配制搅拌为例。因为人用疫苗磷酸铝和氢氧化铝佐剂中含有阴离子、阳离子，存在反应和吸附的过程。如果氢氧化铝的絮状物颗粒不够细，后期很难达到很好的吸附和置换效果，并会出现不均匀的情况。所以搅拌的转速要偏高一些，同时不建议使用底部磁力搅拌，一定要采用顶部的磁力搅拌或者顶部机械多叶轮的结构，转速设置高一点，粒径就会小一些。
动物疫苗现在用的是双相和单相佐剂。单相佐剂白油乳化大多数容量目前达到约3000L。一般建议罐体大的时候，上面用喷射式保证整体的均匀度，外循环均介有两级，最大以40m/s进行外部均介循环。
双相佐剂一般根据罐体的大小选择顶部机械搅拌或者磁力搅拌。双相佐剂成本比较高，风险比较大，对泄露要求比较高，所以说一般建议用顶部磁力搅拌。但如果罐体比较大，例如：15t就无法使用磁力搅拌了，并且底部单层的机械搅拌强度也不够，所以通常采用顶部的机械搅拌。
灌装搅拌比较有特点：第一是罐体不大且大多是无菌产品；第二是液位比较低；第三是避免有异物颗粒产生。因为液位太低用普通的磁力搅拌会出现干转，一般选择底部搅拌。
三个角度评价好的搅拌器（厂商）
第一是安全稳定、安全安装维护的角度。
第二是搅拌的效果、混合的效果和时间效率及清洁性的方面。
第三是售后服务和技术支持的专业度和配合度。好的搅拌器需要厂家的专业度和配合度，也需要产品本身的精度和稳定性和安全性，同时需要设计上符合ASME BPE标准。
离心机的种类比较多，包括三脚离心机、卧螺离心机、碟片离心机、管式离心机和超高速管式连续流离心机等。其中碟片离心机分成两个类型，间歇式碟片离心机和喷嘴碟片离心机。
间歇式碟片离心机主要适用固相比含量25%以下的情况，喷嘴碟片离心机适用于固相比25%以上的情况。如果离心量不大的情况下，喷嘴离心机可以通过稀释之后用间歇式碟片离心机去处理，同时需要选择大一点的型号，但是后面工艺中的处理量也会加大。这样处理的好处是可以降低物料的粘度，从而更容易分离，也会提升分离的收率。
碟片离心机进行选型时需要了解的信息包括：应用对象是细胞还是细菌，固渣的含量和处理量，处理时间，CIP/SIP要求，浓缩，澄清，温度敏感性，剪切敏感性，活性要求，物料粘度，挤压敏感敏性，沉积特性，黏附特性，颗粒大小。还要考虑到菌体是否容易破裂，是否容易产生泡沫，是否容易被氧化等。选择离心机的形式要根据处理量、时间、物料特性去选择转鼓的有效直径，转鼓的容积、渣腔容积、沉降面积和分离因数，还有排渣的方法和方式。
离心机设计的关键控制要素
在设计离心机的时候，首先要考虑应用的场景。比如生物医药要求没有清洁死角，对于清洗难度较大的地方，应该进行清洁验证。其次，离心机碟片上面的筋条焊缝一定要进行焊接，如果不焊接，物料进去以后就出不来了。另外，还需要做核黄素检测，如果有CIP/SIP要求还涉及双端面机械密封的使用。所以在综合系统设计时，需要结合工艺现场及周边的情况进行综合考虑。
碟片离心机的传动设计也是很关键的。碟片离心机有直连驱动、皮带驱动和齿轮驱动3种传动形式。目前直连驱动的效率比较高，价格也比较高，直连驱动占用空间比较小，但它的电机需要定制，关键是直连驱动的离心机，目前市场的量不大，一旦电机出现问题维护成本是比较高的。皮带驱动使用比较普遍，效率比较高，维修比较方便，维修成本比较低。齿轮驱动效率偏低，磨损比较大，故障发生量比较高，维修费用比较高。因此，需要设计合适的传动形式。
近年来，制药行业正在发生一些新的变化：装备采购由工程主导向工艺主导转变；从短期的价格成本转变成长期的价值收益；与供应商的供需关系转变成合作伙伴的关系。制药企业的产品创新需要工艺创新，工艺创新又依靠装备创新的支撑。因此，我们需要将制造装备、生产工艺和产品研发进行深度融合，共同推动整个制药产业向前发展。
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