作者：李宏业
2018和2019年FDA药品召回事件数据显示：约20%的药品质量缺陷与微生物污染有关，而其中有8%与制药用水系统相关。一文带您熟悉制药用水系统从设计、验证、检查及日常管理的全过程风险控制方法。
4月21日，+1大会·云—国际制药产业云峰会圆满落幕，南通海发水处理工程有限公司副总经理李宏业在“精益生产专场论坛”分享《符合最新EU-GMP要求的纯化水设计，验证，日常管理和检查重点要求》，总结了制药用水过程中合规性的标准要求及重点的检查内容。本文根据嘉宾报告内容整理，经演讲嘉宾本人确认并同意公开分享。
李宏业 南通海发水处理工程有限公司 副总经理
从法规层面上分析，中国、欧盟和FDA对水系统的要求越来越高，检查越来越严格。在GMP检查中，检查员特别关注制药用水的质量，因此，纯化水和注射用水系统对制药企业非常关键。对于注射剂等无菌产品而言，水是物料或者是与物料直接接触的清洁剂，会在产品中留下一部分，因此，制药用水的质量一定程度上可影响产品的质量。
制药用水在药品生产中扮演了越来越重要的角色，很多检查结果显示，检查中的部分缺陷与制药用水有关。在过去的药厂设计中，尤其是固体口服制剂和原料药等非无菌药品的生产车间设计，前期未充分重视制药用水系统的设计，造成在GMP检查过程中出现不少问题。对于无菌产品使用的制药用水系统，很多企业还是比较重视的。2018和2019年FDA药品召回事件数据分析显示：约20%的缺陷与微生物污染有关，这其中又有8%与制药用水系统相关。
制药用水系统设计如何避免污染和交叉污染
总体而言，制药用水系统要从人、机、料、法、环五个方面控制污染和交叉污染。其中需要重点控制由制药用水带来的污染。制药用水中的污染源主要有四类：电解质、颗粒、有机物和微生物。在进行制药用水系统设计时，要根据需要去除的杂质选择不同的控制手段，各类可溶性无机物和有机物都会以离子状态存在于水中，从而具有导电性，通过测量水的电导率能够反映这类电解质在水中的含量。从原则上来说，理想的纯化水是不含杂质的，它在25℃下的电阻率为18.2兆欧/厘米，接近不导电，一旦电导率增高，就意味着电解质增多，也就是制药用水不纯。制药用水中测量电解质的主要原理是水的电导率增大，水的杂质可能偏多。但需要注意的是：电导率与温度相关，同样的水，在不同温度条件下，温度越高，电导率越大。因此，在进行电导率测定的时候，一定要把电导率测定时的水温作为重要的因素考虑在内，如果不记录水温，单测电导率会存在不精准的情况。
水中溶解包括二氧化碳、一氧化碳、二氧化硫、氯气、氧气等气体也都可能对水的质量造成影响；在线TOC可测量水中的有机物；制药用水中还需要去除的杂质包括：泥沙、尘埃、胶化颗粒等悬浮颗粒和细菌、藻类、病毒、热源等微生物，因为无菌产品中微生物增高，也会影响产品质量。
按照工业用水的最新要求，所有制药用水必须要符合饮用水标准。饮用水标准通常分为四大类：饮用水、软化水、纯化水和注射用水。因此，所有的制药用水需要达到最低的饮用水标准，而最新的饮用水标准要求有所提升，需要完全满足WHO的标准要求。
在制药用水系统设计中，针对不同的污染物使用不同的技术进行去除。比如：凝聚沉淀和砂过滤可有效去除水中的悬浮物和微粒；活性炭吸附可有效去除有机物。活性炭吸附有机物的能力比较强，但是一定要考虑定期消毒，因为吸附的有机物在活性炭过滤器中会出现大量的繁殖，如果不定期的清洁和消毒，可能造成生物负载过大。生物负载是一个非常重要的理念，不容被忽视，如果水源质量不好，即使制药用水的处理技术再好，也可能达不到限制标准，因此，纯化水的水源一定要符合饮用水标准，原水质量足够好，才能够通过技术处理达到制药用水标准。
现在反渗透技术在水处理过程中应用比较广泛，反渗透对水中的有机物、离子、热源等均有去除的功能。FDA和欧盟都强调可以使用非蒸馏法制备注射用水，但中国还必须使用蒸馏法制备注射用水，蒸馏法去除热源和有机物的能力很强，但是它的能源消耗很大。未来如果我国也使用非蒸馏法制备注射用水，会显著降低制药用水的成本，因此，未来有可能使用反渗透法直接制备注射用水。
制药用水系统设计布局
对于饮用水、纯化水、注射用水和纯蒸汽在不同生产车间的应用布局，需要根据生产工艺的要求进行分布。前提是所有房间的水质要求满足生产的工艺要求，也就是确认生产工艺用何种质量的水才能生产出合格的产品。如果投料需要用纯化水才能生产出合格的产品，那投料区就必须使用纯化水。所以，不同生产房间用水的标准，核心思路是满足生产工艺的质量要求。
第96条要求制药用水至少要采用饮用水。
如果产品是在国外注册，那么制药用水的要求需要满足此国家的法规要求。因为我国和美国、欧盟等组织对于制药用水的标准并没有互通，也存在一定的差异。所以，在制药用水的制备标准上，一定要考虑最终产品的注册国家相应的要求。
同时对于饮用水的标准，均需要符合WHO的饮用水标准要求。目前中国的饮用水国标是符合WHO要求的，并且检测项目更齐全。饮用水要确保每年外采一次，并且每一次的点一定要涵盖所有原水的来源，不管是自来水还是深井水。如果有多处来源，均要进行采样。不同季节水源的质量会存在变化，因此，需要对饮用水进行定期不同季节的监测，这也是为什么中国、欧盟对制药用水的验证需要三个阶段的原因。核心要求是验证一年中不同季节饮用水来源质量的波动，确保纯化水系统全年的质量是符合生产质量要求的。
第97水处理的设备及其运输系统的设计、安装、运行和维护应当确保这样的水达到设定质量标准。水处理设备的运行不得超过其设计能力。
制药用水系统设计的时候，一定不能小马拉大车。在设计过程中一定要考虑峰值用水量，然后结合制备系统的能力及生产使用要求进行设计，核心思路是不能出现水的波动。如果制药用水的峰值是3吨/小时，可以通过增加储水罐使用设计为1吨/小时的制药用水系统。但如果峰值是13吨/小时，而制药用水系统产水的均值只有3吨/小时，那整个制药用水系统的产能设计可能就不太合适了。
第98条法规要求：对于纯化水储罐和输送管道应该无毒耐腐蚀。
现在FDA和欧盟对于纯化水和注射用水中储罐和输送管道都建议使用316L不锈钢。同时，一定要有材质证明，管道设计安装要遵守3D、6D规则，避免死角和盲管。整个制药用水系统要求24小时循环，一定要避免微生物的滋生，如果中间因为阀门漏了，更换阀门导致整个循环过程中间断了一个小时，此时的制药用水需要经过验证后才能使用，没有验证不能用。
第100条应该对制药用水及原始的水质进行定期监测。
每年要定期对不同季节的原水，不同点进行采样监测，注射用水、纯化水也要周期性监测，监测频率一定要结合制药用水的应用频率。
第101条应当按照操作规程对床上水中水管道进行清洁并消毒，并有相应的记录。
所有的纯化水和注射用水都不是无菌的，清洁消毒很重要，需要做微生物的监测和对警戒限度进行规定。欧盟GMP法规3.43中同样要求定期对制药用水进行清洁消毒，同时需要有微生物的警戒限和纠便限度。欧盟GMP法规6.7的化验室文件中也提到，特别要对环境和制药用水进行周期性的监测，监测周期理论上是企业根据使用情况来决定，通常是由密到松的过程，目前推荐是每月进行周期性监测。
目前，欧盟最新的指南要求是可以使用反渗透方法制备注射用水。2021年，WHO也颁布了第55号报告，1033技术报告中对于GMP制药用水的良好实践都有非常详细的规定。
截止到目前2022年的最新的全球制药用水的标准汇总，包括中国2010版GMP，中国GMP实施指南，中国2020版药典；欧盟2020版制药用水要求指南、EU-GMP无菌附录1，欧洲药典。美国高纯水系统检查指南和美国药典。WHO制药用水指南和ISPE、PDA等指南，都有助于了解最新的制药用水的标准。
中国、欧盟检查员对制药用水的重点检查标准及内容分析
我国在2021年9月份计划申请加入PIC/S，重点结合2021年1月份PIC/S颁布的指南讲解部分标准要求。
第一部分是对关键的设计参数核准。比如：焊接现场的焊接报告需要齐全、管道要求一一对应且管道坡度要求1%、检查呼吸器的使用情况、卫生接球要求使用隔膜阀、所有类型的制药用水系统的材料管道坡度、循环水的速度、温度、卫生接头、阀门、取样口等有无防止污染交叉的措施。
第二部分是检查制药用水系统有没有经过验证和确认，有没有计算机系统等。同时还要对图纸和现场的所有使用点进行一对一的核验，对所有的操作规程有没有确定的工序、是否有确认方案及完成报告，在验证过程中有无出现过偏差，操作员工有无很好的培训等内容进行检查。
第三部分是企业自我巡查。检查员会到纯化水和注射用水的现场车间实地查看，设备的图纸和实际设备有没有差异，有无出现计划外的维护和更新，每个部件有无泄露和取样点。同时在现场会进行提问，包括原水的来源、对原水进行预处理的方法，现场视镜、喷淋球、TOC、电导仪、热交换器的使用点有没有数量设计，现场有无控制系统，有无报警系统及是否进行定期的检查，现场有无监测打印机，现场是使用热水还是蒸汽进行消毒，有无连续循环等问题，检查员同时会要求查看曾经发生的报警记录。所以在制药用水接受检查前，相关人员需要对检查员的以上问题进行培训，然后答题。
第四部分是重点关注QC。检查人员会询问如何对制药用水做质量监测：包括质量监测的方法、频率计划、取样的SOP、取样人员是否培训、是否存在微生物的限度检测、出现了OOS怎么做、是否有纯化水和注射用水结果的趋势分析。所有的使用点是否做了取样的设计，同时还需要考虑取样的方便性和位置的合理性，如果位置设计不合理，取样的真实性会受到怀疑。
第五部分是有无现场在线监测。比如对在线的温度监测，流速监测、呼吸器的监测、DI柱再生、PH、UV、电导率、泄露、TOC等监测数据进行询问，是否存在相应的标准及监测超标的情况，如果超标怎么进行应对。
第六部分查看公用工程。比如：查看制药用水系统的维保计划、校验计划、维保的SOP及记录，重点会关注制药用水系统有无报警系统。报警系统有没有相应的挑战，即要定期对报警系统进行挑战性实验。制药用水系统维护保养过程中，有没有出现过再确认再验证的情况。制药用水系统的文件是否齐全，比如很多企业就没有分类图，同时，现场主文件（SMF）是非常重要的，对于SMF的要求也是越来越高。关于OOS的评估，包括偏差报告、变更控制，系统运行、清洁消毒灭菌，包括有无消毒剂和过滤器更换时长的日志。消毒的流程，维护的记录和你的记录之间的真实性、匹配性。
活性炭没有清洗消毒装置、纯化水的预处理设施、设备过滤器没有反清洗装置、现场设计存在危险隐患、不能很好做维修的管道设计都应该在实际应用层面上做好相应的准备，避免检查过程中出现一些异常。管路有盲管，容易微生物超标，循环方式有问题等。
文件资料不齐或者与实际处理不一致
制药用水的材质没有证明。制药用水的管道和实际安装不一样时是否有变更控制。消毒方式和实际的方法不一致、清洁消毒周期和实际操作不一致的，包括没有制定警戒线，行动限，没有很好的处理等。制药用水处理的循环图不全，监测频率和文件规定不一致，没有做年度趋势分析，现场文件和记录不一致。
操作规程问题、验证数据和记录不全齐
纯化水送水前的过滤器没有制定清洁操作规程、清洁周期规定不好。制药用水设备的验证数据、原始记录不全，重要部件变更没有做再验证，没有进行周期性的消毒以及验证报告。
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