正在召开的2022 AACR年会上Affimed公布了其脐带血NK细胞疗法与CD30xCD16双抗AFM13联用的一期临床最新结果，19位CD30阳性、平均用过六种疗法后进展淋巴瘤患者有17位产生应答、CR率为53%。其中高剂量组13位应答率为100%，2位无应答患者出现在低剂量组。仅有一位患者产生3级以上不良反应，说明剂量可能继续上调。BioNTech的Claudin6 CAR-T疗法BNT211与mRNA Claudin6疫苗CARVac组合也在实体瘤早期试验产生较高应答率，14位Claudin6阳性复发患者有6位产生应答。其中4例为睾丸癌、2例为卵巢癌。5例应答出现在高剂量组，其中CAR-T单方有2例应答（包括1例CR）、BNT211/CARVac联用产生3例应答。还有1例应答出现在低剂量BNT211/CARVac组合组。

药源解析

免疫系统与肿瘤恩怨已久，癌细胞多数人体内都有、但发展成恶性肿瘤只在部分人群发生。免疫系统躺平可能有多种原因，用足球做比喻有的患者T细胞体能有缺陷、有的T能没问题但临门一脚欠佳或打门没问题但攻不到前场、有的可能伤病太多凑不齐出场阵容。现在最成功的检查点抑制剂解决了T细胞功能被抑制的体能问题，CAR-T和T或NK链接双抗主要解决无法进入肿瘤组织、找不到肿瘤细胞这个前场进攻问题。NK与T细胞类似参与肿瘤控制，是一个新兴疗法。

CAR-NK、如FATE的iPSC改造NK疗法也在淋巴瘤产生不错应答，但目前缺少长期数据、持久性是投资者担心的一个问题。双抗与CAR-T类似都是为了提高靶向性，基于CD3的T细胞链接疗法现在是个重要方向。NK细胞链接疗法（ICE）AFM13是一个CD30xCD16A双抗，一端与肿瘤细胞表面特异抗原CD30结合、另一端与NK受体CD16A结合，这与T细胞链接疗法设计一致。这个双抗因为理论上可以与患者天然的NK细胞链接所以可能有单方活性，AFM13确实也有一个单方临床试验在进行中。细胞疗法生产是个挑战，如果活性完全来自AFM13会避免细胞生产配送问题。除了这两类NK细胞疗法，通过药物激活NK的疗法如NKG2A抗体和IL15激动剂也都已经进入三期临床。

CAR-T虽然在某些血液肿瘤产生较高应答率，但持久性和安全性还是需要解决的问题、进入实体瘤一直进展不顺。除了实体瘤特异抗原较少、对选择性要求更高（多数组织不能像B细胞一样大量损失还不危及生命），实体瘤TME的免疫抑制和T细胞生存环境恶劣也是因素。BNTX的这个设计是用一个表达CAR-T识别抗原的mRNA定期刺激CAR-T细胞的激活和扩增，类似新冠疫苗的加强针。这是一个全新的设计，是否真正通过这个机理工作还有待更深入的研究。这个试验CAR-T单方也产生类似应答、唯一的CR出现在单方组。mRNA肿瘤疫苗主要用于新抗原表达，用于CAR-T体内扩增延长持久性还是首次在临床试验中出现。

Claudin6虽然不是肿瘤特异抗原但很多实体瘤是过度表达Claudin6，所以激活要适可而止、以免误伤友军。Claudin是一类紧密链接蛋白，除了作为螺丝钉把细胞钉在一起外、其信号功能尚不是很清楚。这个家族最有名的是Claudin18.2，首创抗体Zolbetuximab是现在BNTX老大当年在Ganymed时开发的。2016年这个药物与标准疗法联用在一个叫做FAST的胃癌二期临床把OS加倍，引起制药界高度关注。BNT211临床前数据几年前已经发表，估计已经有一些厂家在布局。