文丨Linan
两年前就有专家预言，“再过5年，在临床上预计会有80多家企业在做PD-(L)1，那时候不是用它来打针，是用来洗澡了。”虽然这是一句玩笑话，但也透露出国内PD-(L)1产品研发同质化的残酷。
2022年3月25日，复宏汉霖（2696.HK）宣布，旗下首款自主研发的创新生物药PD-1抑制剂H药——汉斯状®（通用名：斯鲁利单抗注射液）正式获得国家药监局批准，用于经既往标准治疗失败的、不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）的成人晚期实体瘤适应症。
斯鲁利单抗是复宏汉霖首款自主研发的创新型单抗，业内俗称为“H药”。随着复宏汉霖的斯鲁利单抗获批上市，截至目前，国内已获批的PD-(L)1单抗一共有13款，其中，国产PD-1单抗一共有7款。
在国内外审批政策越来越吃紧的当下，复宏汉霖PD-1以何突围？竞品越来越多，价格内卷...一片红海里，复宏汉霖选择了一条怎样的创新之路，又将如何走出同质化怪圈？值得关注。
一、另辟蹊径——
MSI-H实体瘤：细分赛道“蓝海”
据统计，目前在中国进入临床阶段的PD-(L)1药品及候选药品有70个。国金证券指出，从适应症上看，大部分产品都采取了“小瘤种上市+扩展大瘤种”的策略。霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤是常见的两个首先上市的小瘤种。
目前市面上的PD-(L)1产品已经有多项适应症获批，覆盖了在中国患者人群较大的肺癌、肝癌、食管癌等适应症。
如何争取优势，在当前的PD-1红海市场中突围？后上市的PD-1产品只能寻求差异化发展，或者是在临床数据上有更为优异的表现。
此次复宏汉霖的斯鲁利单抗获批上市的MSI-H实体瘤适应症，不以癌种进行区分，能够覆盖子宫内膜癌、结直肠癌、胃癌、肾细胞癌、卵巢癌等几十种实体瘤。
在这适应症上，复宏汉霖也一直是先行者。早在临床前及早期临床研究中，H药便交出了优异的PK、PD数据，并在其关键性II期临床试验中展现出良好的抗肿瘤活性和较好的安全性，显著延长了患者的生存期。相关研究数据首次在2021年CSCO年会上发布。
该产品临床前研究及结构特征研究已发表于国际期刊PLOS ONE，研究结果显示，与Nivolumab和Pembrolizumab相比，H药在体外和体内显示出相似或更好的生物活性，且与贝伐珠单抗汉贝泰（HLX04）联用有协同抗肿瘤作用。通过对H药Fab段与PD-1胞外区结合复合物的结构解析，该产品具有区别于Pembrolizumab和Nivolumab的独特识别模式，并与Pembrolizumab有相近的结合表位。
斯鲁利单抗在经治疗、不可切除或转移性高度微卫星不稳定或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）实体瘤中开展的II期临床试验，在主要疗效分析人群中，经IRRC评估的ORR为39.7%（95%CI：28.03，52.30; 3例完全缓解，24例部分缓解）。研究结果表明，H药单药治疗既往标准治疗失败的、不可切除或转移性MSI-H实体瘤获益显著，达到预设的主要终点标准，且具有良好的安全性和耐受性。
资料显示，MSI-H实体瘤是指一类具有微卫星高度不稳定表型的实体瘤，最早在遗传性结直肠癌中被发现，后来研究发现，MSI-H普遍存在于其他癌症类型患者中，包括子宫内膜癌、胃癌、肝细胞癌、黑色素瘤等癌细胞。有研究显示，MSI-H在所有癌种中的发生率约为14%，该类患者通常对于免疫检查点抑制剂有较高的应答率。由于不依据病灶部位而参考肿瘤标志物检测进行划分，变相增加了产品的开发难度。
根据我国各肿瘤发病率及MSI-H各肿瘤发生率测算，国内每年新发MSI-H的实体瘤患者约为30多万人。PD-1赛道热门适应症竞争激烈，然而仍有众多细分适应症尚未覆盖，像MSI-H实体瘤，临床需求迫切，市场规模可观。
截至目前，国内仅有两款PD-1单抗是获批适用于MSI-H实体瘤。除了复宏汉霖H药，还有一款是百济神州的PD-1单抗百泽安，后者于今年3月11日获批这一新适应症。国内MSI-H实体瘤领域仍然处于蓝海，尚待开发。
复宏汉霖董事长、执行董事兼首席执行官张文杰表示，希望大家共同开发这个蓝海市场，并对公司产品的临床数据充满信心。此外，公司的商业化团队也已准备就绪，将全力加速推进H药的各项商业化进程。据了解，在商业化运营上，复宏汉霖已于2022年第一季度组建完成约200人的销售团队，产品上市后将迅速落实差异化布局并全面渗透中国市场。在积极落实市场推广和销售布局的同时，其也将计划与基因检测公司建立深入合作关系，共同在肿瘤领域不断探索创新解决方案，构建新型患者服务模式，提升MSI检测标准及可及性，逐步建立围绕消化道肿瘤、妇科肿瘤的患者诊疗生态圈。
在此基础上，随着斯鲁利单抗其他适应症（包括sqNSCLC、ES-SCLC等）之后的陆续获批，复宏汉霖也将进一步夯实肺癌等领域的市场销售布局，有序搭建完整的肿瘤患者诊疗生态系统。
二、持续扩大差异化
深耕SCLC等领域
除了首个获批上市的MSI-H实体瘤适应症，H药的未来也极其可期。
复宏汉霖总裁朱俊在接受媒体采访时表示，虽然目前国内PD-1总体竞争激烈，但临床数据差异大，有些细分赛道仍是蓝海。
尤其值得一提的是，斯鲁利单抗联合化疗在既往未接受过治疗的广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）的国际多中心III期研究已于去年12月达到主要终点。
研究结果显示，斯鲁利单抗联合卡铂-依托泊苷在总体人群和中国亚组均可延长中位总生存期（OS），斯鲁利单抗组和安慰剂组的总人群中位OS分别为15.38个月和11.10个月，总人群降低死亡风险达38%（中国亚组达41%），p <0.001，两个给药组的2年总生存率（OSR）分别为43.2%和8.0%，且具有良好的安全性。
复宏汉霖计划于2022年在中国及欧盟递交该适应症的上市注册申请，如果获批成功，复宏汉霖的H药有望成为全球首个一线治疗SCLC的抗PD-1单抗。
公开资料显示，小细胞肺癌约占支气管源性肺癌的15%-20%，小细胞肺癌确诊时，肿瘤处于局限期的患者约占30%，其余处于广泛期，当肿瘤扩散到锁骨上区以外时即为广泛期。由于小细胞肺癌确诊时肿瘤很可能已经广泛扩散，小细胞肺癌往往很难治愈。业内称之为其是历来以复杂难懂的肿瘤发生发展机制、短暂的生存期和微乎其微的治疗进展的疾病。
目前全球仅有两款PD-L1单抗获批一线治疗SCLC，斯鲁利单抗是首个在SCLC一线适应症上取得III期阳性结果的PD-1单抗。此前，两款PD-1单抗——百时美施贵宝的O药、默沙东的K药，都因为确证性试验的阴性OS结果，而陆续撤销了该适应症的上市申请。
小细胞肺癌新药开发道路漫长且崎岖，复宏汉霖选择了“明知山有虎，偏向虎山行”，如今H药国际多中心III期达到了OS的主要研究终点，也给PD-1单抗在这一领域注入了信心。并且，同已获批的PD-L1数据相比，复宏汉霖的H药也有一定的优势。对比公开的临床数据，PD-L1在治疗SCLC中只有22.9%的人能活过两年，而H药可以将两年生存率翻一倍。
2020年全球癌症统计报告显示，中国约有超过81万新发肺癌病例，其中约12万是小细胞肺癌。同“九死一生”的研发现状相比，小细胞肺癌的市场空间很大。
另外，复宏汉霖H药的其它适应症也迎来了重要进展。2021年9月，斯鲁利单抗联合化疗在局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）的NDA获得NMPA受理；H药联合化疗一线治疗食管鳞癌（ESCC）的上市注册申请也有望于2022年递交。
三、积极探索联合疗法
放眼全球市场
各大药企之所以扎堆研发PD-(L)1产品，因为它不仅仅是广谱抗癌药，可以治疗很多种癌症，而且还是免疫疗法的基石药物，可以与多种药物联合使用发挥出1+1>2的效果。
据了解，除了不断覆盖更多适应症尤其是关键大瘤种外，复宏汉霖还在积极探索联合疗法，为患者提供更优的治疗解决方案。目前H药已获得中国、美国、欧盟等国家及地区的临床试验许可，同步开展9项联合治疗方案，适应症全面覆盖肺癌、胃癌、食管癌、头颈癌等全球及中国高发瘤种。
复宏汉霖H药产品进展
其中，在肺癌领域，复宏汉霖现已实现一线的全面临床布局，在局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌（sqNSCLC）、非鳞状非小细胞肺癌（nsNSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）均就H药开展试验，覆盖了超过90%的肺癌患者。复宏汉霖针对sqNSCLC和SCLC两项适应症均开展了国际多中心Ⅲ期临床试验，超30%的海外人种入组。
国内市场竞争白热化，PD-(L)1企业寻求海外机会也是各公司战略布局当中的重要一环。同时，走出国门，获得国际市场的认可，也更加能说明这一产品的创新性。
据悉，该药已于全球范围内累计入组超过2800名受试者。丰富的国际临床数据可以为H药的海外申报奠定了基础，以及进行后续商业化。
此外，早在2019年，复宏汉霖就与PT Kalbe Genexine Biologics（KG Bio）达成合作，授予其H药首个单药疗法及两项联合疗法在东南亚地区10个国家的独家开发和商业化权利，并将根据H药的临床和获批进展，持续海外商业拓展以覆盖更多国家和地区，以优质生物药，惠及更多全球病患。
另一边，作为国内较早实现自研产品海外上市的生物制药公司，复宏汉霖已通过汉曲优这一“先头部队”锻炼出了出海所需要的一体化能力，逐步建立起了自己完善的研发、生产、商业化体系。这也能为公司后续H药等创新产品“出海”打下了扎实的基础，并积累了宝贵的经验。
近日，复宏汉霖公布2021年业绩，实现营业收入16.83亿元，同比增长186.3%。全年研发投入增长至人民币17.637亿元。复宏汉霖已经搭建起成熟的国际化研发、生产、商业化体系，随着2022年创新产品H药等陆续获批，造血能力增强，其朝biopharma发展的步伐也在加速。
四、后记
自2018年12月第一款国产PD-1获批上市，前后不过3年多时间，PD-(L)1市场已经迎来了十余款产品，一些变化也在悄然发生。
随着上市产品越来越多，还有多款PD-(L)1正在排队等待获批上市；2019年医保介入，三年间国内PD-(L)1价格逐渐“普药化”；另外，2021年CDE发布抗肿瘤药新政，进一步打击伪创新、me-worse药物……国内的竞争热潮使得PD-1出海成为新的突围点，然而FDA的审评审批也在收紧，具有差异化、疗效更优异的产品才能脱颖而出。
可以看到，不管是定价方面，还是国内外审批政策等等，国产PD-(L)1都面临着较大的竞争压力。在这当中，如何在竞争中突围，如何寻找差异化发展，如何真正解决临床痛点，满足未被满足的临床需求是当下PD-(L)1研发药企能否实现突破与化茧成蝶的关键。
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