自2011年以来，VEGF/VEGFR靶向治疗、化疗和CTLA4抑制剂是首选的免疫联合治疗策略。
（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

 
       很多企业都拿“免疫联合”的概念给自己制造热度。这个概念到底是一个噱头，还是真的代表了激动人心的未来发展方向？人们对此仍然有非常不同的看法。
       近日，默沙东宣布将停止帕博利珠单抗联合奥拉帕利在前列腺癌的III期KEYLYNK-010研究，因为PD-1单抗与PARP抑制剂的联合不仅没有改善疗效，反而增加了副作用。三个月前，似乎所向披靡的可乐组合（帕博利珠单抗联合仑伐替尼）也迎来首项失利III期研究（LAEP-007）。
       验证性研究接踵而至的负面消息给联合疗法的未来蒙上一层阴影。此外，也有越来越多的研究开始挑战“协同作用”的观念。2022年1月，发表在《临床癌症研究》（CCR）上的一项研究[2]评估了13项免疫治疗药物的组合，发现联合疗法的益处似乎来自每种药物的独立作用，而非协同增效。

       北卡罗来纳大学教堂山分校的药理学家、该研究的作者之一亚当·帕尔默 (Adam Palmer) 说：“我们深深地沉浸在协同作用的假想中，以至于使其成为一种研究的范式。”
       “而当假设受到质疑，数据与你认为你所知道的一切相矛盾时，着实令人兴奋和恐惧，几乎就像失去了信仰。”

       重新思考联合治疗的真正价值

       科学界对癌症联合治疗的假设可以追溯到几十年前。起初的假想是，如果给一组癌症患者服用两种药物，可能会因为多种原因而疗效更佳：也许这两种药物具有叠加的效果，也许药物之间存在协同作用，或者药物完全独立地发挥作用。
       考虑到肿瘤的异质性特征，“药物独立发挥作用”的假说是有可能成立的——对一个肝癌病人有效的药物可能对另一个肝癌病人完全没有作用。然而，该研究的另一位作者，来自哈佛医学院系统药理学实验室的Sorger表示，许多科学家对这种想法并不感兴趣，研究人员似乎面临着证实药物协同作用的无形压力。
       “几乎没有人对‘独立药物作用’感兴趣，”他说：“如果我为知名杂志X写了一篇论文，显示药物之间有协同作用，它就会被接收。如果没有协同作用，基本上会被认为没有意义，大概率连审稿的机会都没有。”
       据明尼苏达大学研究癌症药物组合的计算生物学家 Stephanie Huang说，科学家们通常会根据对某种类型肿瘤的了解，寻找具有潜在协同效应的药物组合。但 Sorger和Palmer的工作表明，这些假设并未在数据中得到证实。

       药物协同效应并未得到数据证实

       早在2017年，Sorger和Palmer在Cell发表的一篇论文[3]就曾指出，对于FDA批准的许多药物组合来说，即便没有证实协同或叠加作用的存在，也可以用患者异质性和药物独立作用来解释其优效性。

       此次CCR最新发表的论文中，研究者纳入分析了13项III期临床试验，这些试验在晚期黑色素瘤和肺癌、乳腺癌、胃癌、肾癌和头颈癌患者中评估了免疫检查点抑制剂之间或与其他药物组合的疗效。
       研究人员根据联合疗法中各单药组分在相同或近似试验队列中的临床疗效，利用独立药物作用模型（a model of independent drug action）计算预期的无进展生存期(PFS)曲线。然后，他们进行了一系列分析，评估几种目前批准的抗癌药物组合是否具有独立或叠加/协同的药物作用。

图：在临床试验中观察到的联合疗法 PFS（蓝色线），以及根据联合疗法中各单药组分的疗效预测的PFS（黑线和灰色范围）。
联合治疗数据来自 (A)CheckMate067,(B) KEYNOTE-189, (C) KEYNOTE-407 , (D) IMpassion130 , (E) KEYNOTE -426, (F) JAVELIN Renal 101, (G) IMpower133 和 CASPIAN, (H)IMpower130

 
       结果显示，FDA批准的所有13种免疫检查点抑制剂联合用药均符合药物非依赖性零模型（a null model of drug independence），这意味着没有证据表明免疫检查点抑制剂与其他药物具有协同/叠加作用；反而可能是联合治疗为患者提供了多种机会对各组分单药产生有意义的反应。这使得研究者可以根据单药组分的生存数据预测联合治疗的潜在疗效，这一发现可以用在后续新的临床试验设计。

图：将免疫检查点抑制剂与其他癌症疗法相结合的试验结果与独立药物作用模型结果一致或更差。实际观察到的PFS与在独立药物作用零假设下预期的PFS具有强线性相关性
（来源：CCR）

       该研究还提出了关于同步治疗vs序贯治疗，是否所有患者需要联合用药的问题。更普遍地说，该项研究结果表明，免疫检查点抑制剂转化研究的重点需要从研究非典型敏感动物模型中的药物相互作用，转向理解为什么疗效反应在人群中如此多变，以及如何在个体患者水平进行预测。
       这些发现并不意味着评估药物联合疗法的临床试验是错误的，或者肿瘤学家应该改变他们治疗患者的方式。其意义在于促使科学家重新思考“协同作用”理念的真正价值。
       换句话说，临床获益并不取决于联合疗法是否产生协同作用，而是应回归本质。Palmer表示：“理想的治疗方案应可以耐受，在安全剂量下产生抗癌疗效，或应对耐药。但协同作用和上述指标无关。研究人员应该加倍努力了解癌症药物背后的基本机制，从而让肿瘤学家有能力为合适的患者量身定制完美的治疗方案。”

参考资料：
1、Samik Upadhaya et al. Challenges and opportunities in the PD1/PDL1 inhibitor clinical trial landscape. Nature Reviews Drug Discovery. 2022

2、Predictable Clinical Benefits without Evidence of Synergy in Trials of Combination Therapies with Immune-Checkpoint Inhibitors. Clin Cancer Res. 2022 Jan 15;28(2):368-377.

3、Combination Cancer Therapy Can Confer Benefit via Patient-to-Patient Variability without Drug Additivity or Synergy. Cell. 2017 Dec 14;171(7):1678-1691.e13.

4、www.statnews.com/2022/01/20/cancer-drug-combinations-immunotherapy/?utm_source=STAT+Newsletters&utm_campaign=6439030dc2-MR_COPY_01&utm_medium=email&utm_term=0_8cab1d7961-6439030dc2-154192504