在38例接受过重度治疗的晚期胰腺癌患者中（约80%接受过二线及更后线的治疗），sotorasib治疗后经BICR评估的确证ORR为21%（8/38），疾病控制率（DCR）为84%。截至2021年11月1日，中位随访时间16.8个月时，中位PFS为4个月，中位应答持续时间（mDOR）为5.7个月，中位OS为7个月。未观察到新的不良事件，治疗相关不良事件发生率42%。最常见3级不良事件是腹泻（5%）、疲劳（5%）。

      来自华盛顿大学Fred Hutchinson肿瘤研究中心的Elena Chiorean博士也对sotorasib数据进行了分析和讨论，并简单与adagrasib进行了对比。

      今年1月21日，另一家开发KRAS抑制剂进度领先的明星公司Mirati Therapeutics也公布了其KRAS G12C抑制剂adagrasib(MRTX849)在II期KRYSTAL-1研究中针对胰腺癌的积极结果。
      数据显示，截至2021年9月10日，在10名可评估的胰腺癌患者中，客观缓解率为50%（均为PR），包括1例未确认的部分缓解（PR），中位mDOR为7.0个月；中位随访时间为8.1个月，mPFS为6.6个月（95% CI：1.0-9.7）。

      仅从当前的小样本数据上看，adagrasib对胰腺癌患者的疗效更好一些。从分子特性上看，Adagrasib（MRTX849）是一种更高选择性的小分子KRAS G12C抑制剂，通过优化后可以维持长久的靶向抑制，这一特性对于治疗每24–48小时再生一次的KRASG12C突变癌症非常重要。不过，adagrasib相对于sotorasib（QD）采用的是每天2次的给药频率。
      胰腺癌是一种预后极差的恶性肿瘤，也是美国的第4大癌症死亡原因，5年生存率只有大约10%，存在巨大未满足临床需求，特别是对于一线治疗后进展的晚期胰腺癌患者，FDA当前批准的二线疗法只有16%的应答率以及6个月的生存期。对于二线治疗后进展的胰腺癌患者，FDA目前未批准任何疗法。
      KRAS在胰腺癌中的突变远高于肺腺癌（30% vs 90%），但是KRAS G12C突变在胰腺癌中的占比较低，约为1~2%（14% vs 2%）。不过，adagrasib和sotorasib都在胰腺癌中表现出令人鼓舞的临床数据，有望成为胰腺癌KRAS G12C突变患者的后线治疗新选择。

      Sotorasib是全球首个上市的KRAS G12C抑制剂，在2021年5月获批二线治疗KRAS G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），2021年的全球销售额是9000万美元。Adagrasib目前已向FDA递交上市申请，再鼎医药在2021年6月以3.38亿美元交易总额获得在大中华区研究、开发、生产及独家商业化adagrasib的权利。
      Adagrasib和sotorasib虽然都在胰腺癌KRAS G12C突变患者中表现出令人鼓舞的临床数据，但也略有差异。整体上，两个研究的患者大多都是接受了二线及更后线的治疗，在比例上Adagrasib较高（92% vs 78.9%）；不过，sotorasib患者治疗线级区间为1-8，而Adagrasib为1-4，在3线及以上患者中，两者比例差别不大（44.7% vs 50%）。
      有效性数据上，Adagrasib在各方面都显示了一定优势。不过，Adagrasib的临床有效性数字只是在10例患者中评估（2例患者在首次评估之前已经中断治疗），而sotorasib则纳入了38例患者。正如Elena Chiorean博士所说，Adagrasib的ORR数据is very very encouraging，但在一个小的患者群体时，存在太多的变量，当放大到40名或100名患者我们不能假设这些数据必然会成功。

      此外，在患者接受治疗的持续时间上，sotorasib似乎显示更长的趋势，但在DoR上依旧是Adagrasib占据优势。

      可以看出，对于胰腺癌KRAS G12C突变患者，Adagrasib和sotorasib都显示了早期的令人鼓舞的临床数据，有望成为新的治疗选择。然而，接受Adagrasib和sotorasib治疗的患者都会较早的出现耐药，致使临床疗效不能持久，在NSCLC临床数据中同样如此。
      2021年，在《新英格兰医学杂志》发表过一篇KRAS G12C获得性耐药机制的研究数据，数据包含了临床患者和细胞扫描的数据，也测试了哪些双重突变基因使细胞能够对sotorasib或adagrasib 样化合物产生耐药性。

      对于adagrasib和sotorasib在胰腺癌中的耐药机制是否存在差异，John H Strickler博士并未对sotorasib这部分数据给出直接回答，但表示在患者中采集了血样检测，期望能够在未来公布这一部分数据。Elena Chiorean博士则认为，鉴于此前KRAS G12C抑制剂在结肠癌和肺癌中表现出的相似耐药机制，认为在胰腺癌中可能也会具有相似性。
      在治疗过程中，对患者进行连续检测，以及思考如何预防耐药性，能够实现更有效的胰腺癌治疗。目前而言，药物联合治疗是一种潜在的对抗耐药机制的策略。

      Sotorasib也在开展多项联合治疗的临床研究，包括在胰腺癌中。胰腺肿瘤细胞可以促进周围基质细胞和免疫抑制细胞的激活，包括调节性T细胞（Tregs）、骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）、肿瘤相关性巨噬细胞（TAMs），并通过分泌一系列细胞因子和趋化因子使这些细胞聚集到肿瘤部位。另一方面，被激活的基质细胞生成大量细胞外基质，在胰腺肿瘤细胞周围形成纤维“屏障”，阻止效应细胞（T细胞和NK细胞）渗透至肿瘤，使肿瘤细胞逃避免疫监视。所以，在胰腺癌中，通常表现免疫抑制环境，致使肿瘤免疫治疗几乎全军覆没。
      在肺癌和结直肠癌等其他恶性肿瘤的临床前数据中看到，抑制KRAS G12C可能会导致T细胞浸润增加，并激活记忆性T细胞反应，抑制KRAS G12C是否会对胰腺癌患者的免疫微环境产生影响？尽管没有相似的工作在胰腺癌模型中开展，但是已经有很多人尝试将KRAS抑制剂与抗PD1抗体联合使用，sotorasib和adagrasib都有这方面的研究合作，期待进一步在胰腺癌临床研究中的拓展，实现为胰腺癌患者提供更优的治疗选择。