疫苗开发机构
      目前，据评估，全球约有90个领先的mRNA疫苗开发机构。这些机构中有137种mRNA候选疫苗正在研发中：76%在临床前/探索阶段，24%在临床开发阶段。然而，这种情况正在迅速改变。
      如图1a所示，大多数mRNA疫苗的开发由亚洲和大洋洲或北美的生物制药公司领导。

图1 | mRNA疫苗开发格局。
a）按地理区域、行业和成熟度划分的领先开发机构。
b）按mRNA技术形式和递送工具划分的领先开发机构。
（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

      通常，mRNA疫苗的开发是通过来自不同部门的许多参与者联合完成的，这说明了其知识产权和获取技术知识的复杂性。COVID-19疫情发生后不久，制药公司与发展中国家疫苗制造商网络（DCVMN）成员之间建立了一些合作伙伴关系，从而允许技术转移到中低收入国家生产疫苗的公司。

      mRNA平台多样性
      mRNA疫苗开发的两个主要技术因素是编码免疫原的mRNA构建形式以及促进mRNA进入细胞和表达的递送载体。本文没有详细讨论不同mRNA平台之间的具体异同，但图1b展示了领先开发机构所采用的开发策略的主要趋势。
      两款获授权的mRNA COVID-19 疫苗中使用的修饰核苷（Modified nucleosides）在其他在研项目中也被高度利用。目前也有类似数量的自扩增RNA（self-amplifying RNAs）正在研发中，但其更大效力的前景尚未在临床试验中得到证实。相比之下，非修饰核苷形式的在研项目较少，疗效提升希望不大，因为这类形式的核苷耐受窗口小，且CureVac最新的III期试验表明，未修饰COVID-19候选疫苗的疗效水平明显低于修饰的核苷疫苗。
      关于递送工具，超过50%的正在开发的mRNA疫苗使用脂质纳米颗粒（LNP）制剂（图1b），这类制剂通过小干扰RNA（siRNA）疗法进行了临床验证。
      关于LNP制剂的知识产权格局复杂，一些组分的供应链可能受限。此外，阳离子纳米乳剂、类脂质和聚合物等替代载体正在迅速进入临床。开发机构称新制剂在稳定性、效力、免疫原性和效价方面具有优势，但这尚未得到证实。
      对于预防性疫苗，安全性、耐受性和免疫原性是可能导致产品进一步改进的因素。由于已经给药超过10亿剂，在可预见的未来，开发LNP作为递送工具的修饰核苷mRNAs最有可能用于快速应对新出现的流行病威胁。

      病原体靶标
      SARS-CoV-2是大多数领先疫苗研发机构（>80%）的主要目标，此外，约14%的机构正在推进其他领先候选疫苗，6%的机构没有透露他们的管线。在已达到临床试验阶段的疫苗靶标中也可以看到类似的趋势（图2c）。

图2 | mRNA疫苗开发格局。
c）临床开发中mRNA疫苗的靶标。
d）mRNA疫苗制造足迹。
（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

      遗憾的是，疫苗开发商在开展针对许多现有流行病病原体威胁的项目方面缺乏商业动机，只有不到10%的机构已经启动了针对WHO和CEPI优先病原体（不包括SARS-CoV-2）的疫苗项目。流感疫苗确实具有商业潜力，是仅次于SARS-CoV-2的第二个最常见的病原体靶标。针对细菌和寄生虫靶标的mRNA疫苗正在进行早期临床前研究。

      制造足迹
      大多数mRNA制造点位于北美、欧洲、亚洲和大洋洲（每个洲大于15个位点）（图2d）。非洲和拉丁美洲也加入了竞争，最近宣布了mRNA制造点（>3个），表明人们对这些地区的兴趣越来越大。在COVID-19疫情前，mRNA疫苗的商业化主要集中在高成本的个性化癌症疫苗上，预防性疫苗开发缓慢且有限。随着COVID-19疫情期间mRNA疫苗的大规模生产的实现，当地生产能力的建立为群众以更均等的机会获得COVID-19疫苗和其他疫苗带来了希望。
      世卫组织努力推进发展中国家的mRNA疫苗技术中心（例如，南非联盟在非洲建立了第一个COVID-19mRNA疫苗技术转化中心）。这项雄心勃勃的计划被称为mRNA疫苗制造培训中心。类似地，泛美卫生组织（PAHO）已经在阿根廷和巴西选定了研发COVID-19mRNA疫苗的中心，而包括Moderna 和 BioNTech在内的公司宣布了他们在非洲大规模投资建立生产能力的意向。
      制造方面，一个主要的瓶颈是原材料的供应和关键成分的获取，包括质粒DNA模板、脱氧核苷三磷酸以及体外转录、封盖和DNA消化酶。全球产能有限导致这些原材料的成本增加，从而影响了获批COVID-19疫苗的推出。COVAX Marketplace是为了解决原材料和消耗品短缺的问题而创建的，它通过匿名方式将试剂过剩的供应商与需要关键供应的疫苗开发商/制造商联系起来。

      五大挑战
      为使下一代mRNA疫苗能够发挥其影响力，以下几个挑战需要考虑。
      1）关于靶向的疾病，跨菌株和其他病原体的多价性尚未建立。
      2）临床问题包括反应原性及其对疫情背景之外的风险-效益特征、免疫原性（SARS-CoV-2以外的病原体可能需要更大的细胞反应）和保护性免疫的持久性的影响。
      3）关于递送，首先肌肉注射需要熟练的操作人员，其次目前还没有液体配方中在4°C或环境温度下稳定的产品。
      4）还缺乏性价比高、可持续的制造方法。
      5）大多数临床阶段的疫苗管线由北美和欧洲的机构所有，由于知识产权限制，在各国开展业务的自由度不确定。一些机构也以LMICs为基地，面临着与临床试验级材料生产监管设施使用受限的相关问题。

      前景和展望
      COVID-19疫情加速了mRNA疫苗技术平台的发展。基于mRNA的Pfizer/BioNTech和Moderna疫苗已被证明具有临床疗效，此类技术将有望用于预防和控制未来的流行病。mRNA疫苗平台的快速应答潜力，无论是在针对新病原体的构建生成方面，还是在使用无细胞生产系统的放大方面，都使其非常适合于流行病应答。许多mRNA开发者正在积极研究多价方法以及系统的免疫原设计方法，可以扩大保护范围。
      此外，部分mRNA技术，包括用LNPs配制的核苷修饰的mRNA的经验大幅增加，可能有助于在未来的疫情中，促进基于这些mRNA平台开发的、应对新型病原体靶标的候选疗法更顺利地通过监管流程。
      快速应答潜力是mRNA平台的一个关键特征，COVID-19疫情证明了公平获取的重要性。mRNA技术需要在储存和稳定性、生产成本，以及研究、开发和制造的更广泛地理分布方面进行改进，以确保对未来的流行病做出更有效的全球反应。鉴于当前私人和政府对 mRNA技术的兴趣和投资，这些领域的进展可能是有可能的。尽管仍存在许多技术和非技术挑战，但基于mRNA的疫苗肯定会在未来发挥关键作用。

参考资料：
Arun Kumar et al. The mRNA vaccine development landscape for infectious diseases.Nature Reviews Drug Discovery. 2022