全球mRNA疫苗专利一览_医药新闻_资讯

作者：张言

  新冠疫情的爆发使mRNA疫苗成为这两年最热门最赚钱的药物，mRNA疫苗的开发虽说是史上最快，但事实上其从被发现到走向临床再到成功上市经过了整整60年。
  1961年生物学家Brenner等人证明了mRNA的存在，发现了mRNA传递遗传信息的机制。将近30年后，Malone等人提出了将mRNA作为药物的构想，并且成功使用阳离子脂质体包裹mRNA，转染真核细胞进行表达。1990年，他们又通过直接注射，使mRNA在小鼠的骨骼肌细胞中充分表达，这是首次在体内成功表达mRNA，证明了mRNA疫苗开发的可行性。Malone等人很早就意识到了这项研究的价值，据此向美国专利局申请了多篇专利。
  mRNA疫苗成功的另一个关键在于递送技术。因为外源mRNA必须穿过宿主细胞膜的屏障进入细胞质才能翻译成蛋白质，而mRNA非常容易降解，因而在穿过宿主细胞的细胞膜时需要一些载体的协助。LNP脂质纳米颗粒（Lipid Nanoparticles，LNP）技术是目前应用最广泛的mRNA递送技术，其在临床上也已经被证明具有非常好的效果。LNP主要由几种物质组成：可电离脂质、胆固醇、磷脂和聚乙二醇（PEG）-脂质。
  有“LNP技术之父”之称的加拿大的生物化学家Pieter Cullis教授和他带领的团队，从1990年代后期，就致力于使用LNP技术递送核酸类药物（利用该技术的核酸药物Patisiran 已上市），从2012年开始，他们转向探索LNP递送系统在基于mRNA的药物中的机会，目前Cullis教授的公司Acuitas拥有多项LNP技术相关的专利。
  目前在研的mRNA疫苗主要分为两类，一类是非复制型（也称“传统型”），一类是自扩增型的，他们各自的结构和优缺点如下图所示：

由于非复制型mRNA疫苗的研发和生产都相对来说难度更小一些，目前在研的mRNA疫苗大部分都是非复制型mRNA疫苗。
那么截至目前，全球mRNA疫苗研发的竞争情况如何呢？通过医药魔方的全球新药数据库分析发现，Moderna和BioNTech分别以拥有30和20个在研产品位居全球第一和第二位，Moderna进入临床的产品高达20个，BioNTech也有18个。中国的艾美疫苗和沃森生物均拥有四个mRNA产品，其中沃森生物的ARCoVaX疫苗已经进入临床三期，这个产品是由沃森生物、艾博生物以及军科院共同研发的。

全球新冠的流行也给mRNA疫苗适应症和靶点的研发带来了巨大的改变。根据医药魔方全球新药数据库显示，目前mRNA疫苗最热门的适应症是新型冠状病毒感染。而在疫情之前，最热门的适应症是肿瘤；目前mRNA疫苗最热门的靶点是SARA-CoV-2，疫情前最热门的靶点是流感病毒。

随着mRNA疫苗技术的发展，相关技术专利的申请也在近十年来屡创新高。RNA疫苗领域第一个专利族于1989年申请，在接下来的20年里，mRNA曾因为研发成本过高一度遭受质疑，因此专利申请也一直不温不火。直到2013年mRNA技术在临床上初步显示出希望，全球的专利申请开始急速增长，中国的专利申请趋势基本与世界趋势吻合。2020年和2021年的真实专利申请数据存在一定的滞后性，这与专利申请到公开18个月的期限有关，这两年专利申请数量预计远超之前。

来源：医药魔方NextPat专利数据库

在全球范围内，拥有最多专利申请的是Curevac公司，之后分别是Moderna和BioNTech。这些公司在中国的专利申请也名列前茅。经分析，TOP10的公司拥有全球80%以上的专利申请，这些公司最热衷申请的专利类型包括：产品、医药用途、制剂、诊断或分析方法和制备方法，这些专利类型占总申请的80%以上。

来源：医药魔方NextPat专利数据库

目前已有两款治疗新冠的mRNA疫苗已上市，其中一款是由Moderna研发的Elasomeran（代号mRNA-1273），它已经在日本和欧洲正式上市，在美国获得紧急使用授权，这款疫苗是非复制型疫苗，其结构具有5'加帽和3'poly(A)尾巴，开放性阅读框是一段编码SARS-CoV-2刺突蛋白基因的序列，所有的尿苷由假尿苷替换。Moderna本身拥有多项mRNA疫苗相关的专利，包括：mRNA修饰、mRNA产品、医药用途和递送技术等，下图列了其中部分重点专利。

来源：医药魔方NextPat专利数据库

  其中US2021228707A1是与已上市的mRNA-1273相关的专利申请。专利申请日为2020年8月21日，其权利要求1要求保护一种信使核糖核酸(mRNA)，其包括开放阅读框架(ORF),其包含与SEQ ID NO:28的核苷酸序列具有至少80%同一性的核苷酸序列,并编码包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列的多肽；权利要求10进一步限定权1要求保护的mRNA还包含5' UTR和3' UTR，权利要求13进一步限定权1要求保护的mRNA还包含5'-cap和3' poly(A) 尾巴，专利中要求保护的mRNA从结构上来说与mRNA-1273一致。进一比对SEQ ID NO:29和mRNA-1273的氨基酸序列，相似度高达99%，确认该专利要求保护了mRNA-1273的序列。权利要求17要求保护一种包含脂质纳米颗粒和权1中所述的mRNA组合物，权利要求20进一步限定权17要求保护的组合物中的脂质纳米颗粒包含PEG2000、DSPC、胆固醇和式 I 的阳离子脂质，经过确认从权20中的式 I 结构是脂质SM-102。对比mRNA-127已上市的制剂处方，确认该专利还要求保护了mRNA-127的制剂。
  除此篇专利外，Moderna目前还公开了一篇保护mRNA-1273治疗新冠感染用途的专利—WO2021159130A2，以及一篇补充保护mRNA-1273结构的专利—WO2021159040A2。这两篇专利申请日分别是2021年5月14日和2021年2月6日，目前这两篇专利刚进入PCT公开阶段，尚未进入各国。
  另外一款正式上市的mRNA疫苗是由BioNTech和辉瑞联和研发的Tozinameran（代号BNT162b2），其已在欧洲、日本和美国正上市，疫苗结构与mRNA-1273相似，制剂采用的也是LNP递送技术，制剂成分与mRNA-127略有不同，制剂中脂质包含的是：ALC-0315、ALC-0159、DSPC和胆固醇。BioNTech也就mRNA疫苗申请了很多专利，包括mRNA修饰、组合物和mRNA递送技术等，其中2021年3月19日申请的专利为抗新冠病毒mRNA疫苗的产品专利。

来源：医药魔方NextPat专利数据库

Moderna和BioNTech除了本身申请了专利外，同时都获得了宾大的US8278036B专利的非独占许可，这篇专利是mRNA领域最重要的专利之一，核心的发明点是通过对mRNA中尿苷进行修饰，将其替换成假尿苷，帮助mRNA躲过机体的免疫防御，降低炎症反应。预计将于2027年到期，Karikó博士是该专利发明人之一，也是目前诺奖的热门候选人。这篇专利获得授权之后，宾大在2010年仅以30万美金的价格将该其独占许可给了CellScript。该公司后期将此专利分别非独占许可给Moderna和BioNTech公司，预计在这次交易中获得数亿美金的收益。
  对于假尿苷的替换，目前还存在一些争议，是不是不进行假尿苷的替换，mRNA药物就无法发挥作用了？现在有几家公司开发的mRNA产品中就没有进行假尿苷的替换，例如Shire公司认为只要添加正确的 “帽”结构并清除所有杂质，未修饰的mRNA也能成为一种效果类似的产品；CureVac公司认为可以通过改变mRNA的基因序列，将疫苗中的尿苷减至最少，也可以缓解免疫应答；国内今年获得融资最多的艾博生物研发的mRNA疫苗产品也未使用假尿苷修饰技术，他们认为影响mRNA疫苗安全性和效力的因素有很多，假尿苷修饰只是其中之一。
  初上述重点专利外，mRNA疫苗相关其他技术领域也存在很多重要的专利申请，如加帽或poly(A)尾巴的修饰技术；自扩增技术；序列或密码子优化；核苷酸修饰；递送技术等，相关专利请见我们的直播。
  mRNA疫苗涉及的专利技术众多，难免就因为知识产权问题产生很多纠纷，目前各公司一边在积极的寻求获得专利许可，一边也不断的试图无效竞争对手的专利。

来源：医药魔方NextPat专利数据库

Moderna目前主动针对CureVac和Arbutus的四篇专利向美国专利商标局（USPTO）提起了多方复审（IPR）请求，其中CureVac的US8383340B保护了制备级别的mRNA的纯化的方法，该专利目前已被成功无效。其他三篇专利均是Arbutus公司涉及LNP递送技术的专利，分别是US9364435B、US9404127B和US8058069B，目前US9364435B专利权被部分无效，US9404127B专利被成功无效，US8058069B专利维持有效。从目前的裁定结果来看，Arbutus可以此为基础向Moderna发起专利侵权诉讼，或者要求Moderna支付一定专利许可费。不过Moderna一直坚持自己使用的不是Arbutus的LNP技术，而是自己研发的递送技术，这个纠纷目前还在进行中。
  Moderna还和NIH因mRNA疫苗的发明人问题相持不下，双方在mRNA疫苗核心序列的研发中有着密切的合作，而Moderna在3项核心的专利申请（US2021228707A、WO2021154763A和WO2021159040A）中仅将本公司的科学家列入发明人，将NIH三位科学家排除在外，此举引发NIH不满。Moderna主张：虽然与NIH合作完成了序列，但他们有一个独立的团队与NIH平行推进工作，并且独立设计出了与NIH团队完全相同的确切序列，两个团队只是在最后“交换了意见”。
  Moderna公司还可能侵犯了NIH的专利US10960070B，该专利提供了解决冠状病毒刺突蛋白的高免疫原性融合前构象稳定性的普适性方案，预计于2037年到期，目前已许可给多家制药公司。Moderna公司的mRNA疫苗虽然不能满足该专利权利要求中任何一项的限制，并且不通过制造或销售 mRNA疫苗直接侵犯这些权利要求。然而，一旦注射到人类患者体内，mRNA-1273疫苗会指示受试者的身体产生刺突蛋白，然后赋予免疫力。这种事实模式可能构成对涵盖刺突蛋白的权利要求的诱导侵权。NIH虽未对Moderna公司发起专利侵权诉讼，但该专利为美国政府和Moderna公司就mRNA疫苗的流通、定价等多方面的的谈判提供了有力的筹码。2021年3月，福奇等科学家曾联名致信政府，呼吁将该专利许可给Moderna公司，以促进疫苗全球范围内更广泛的获取。
  BioNTech自身面临的专利侵权风险较小，目前查到的仅有Allele针对BioNTech (Pfizer) 在mRNA疫苗研究中使用了其公司的黄绿色荧光蛋白提起诉讼请求，Pfizer 援引了美国专利法中“safe harbor“条款抗辩，目前该诉讼正在加州南区法院审理中，暂未结案。
  BioNTech主动对Moderna和CureVac的多篇专利向欧洲专利局提出异议请求，这几篇专利无一例外都是mRNA研发相关的重点专利，值得注意的是，这几篇专利在中国都有同族，值得中国的研发企业多加关注。

来源：医药魔方NextPat专利数据库

  因为mRNA疫苗给研发企业带来了巨大的经济利益，各公司的专利布局如可谓蛛网般密集，但是在新冠流行期间，知识产权的壁垒也对全球的医疗制造和供应产生了一定的负面影响。鉴于此，南非和印度于2020年初向WTO提交了TRIPS义务豁免提案，要求世贸组织成员在全球大部分人都接种有效疫苗前放弃四类知识产权：专利、版权、外观设计以及TRIPS协议下的未公开信息。
  TRIPS理事会针对这个提案在2020年10月进行了初步讨论，100个国家欢迎或完全支持该提案，仅剩小部分国家或地区，包括：澳大利亚、巴西、加拿大、欧盟、日本、挪威、瑞士、英国和美国对这个提案表示拒绝。反对理由主要集中在三个方面：第一，这些措施将不利于制药业的创新。第二，TRIPS协议中的现有灵活性足以解决疫苗可及性问题，因此无需豁免TRIPS义务。第三，发达国家辩称，新冠相关的医疗产品并不短缺，现有的COVAX机制等安排足以促进获取。2021年，拜登政府同意就这个提案进行再次协商，欧盟也重新做出了回应，但是这本身并未对TRIPS豁免提案做出实质性的贡献。
  目前该提案尚未在全球范围内达成一致，全球范围的的专利问题仍然存在，也欢迎大家TRIPS义务豁免提案跟我们分享自己想法，大家认为疫情期间，专利还有没有存在的必要呢？