作者：Crystal
III期临床试验中期数据不理想的开拓药业，似一个在国际化道路上蹒跚学步的婴孩。
而今日开拓药业所面临和被提问的问题，或许也将是明日国内其他Biotech公司在国际化进程中所要面对和解答的问题。
新药研发成功率低和国际化不易做是目前大多数医药企业都在面对的挑战。从实操的角度来说，每一次挑战的结果不论好坏，都应成为探索中的宝贵经验。
01 失败了吗？
12月27日晚，开拓药业发布公告展示了在研药物普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者III期临床试验(NCT04870606)的进展，根据348例新冠患者的中期分析数据显示，由于事件数较少，未达到统计学显著性。
受此数据结果影响，开拓药业12月28日股价开盘后一度跌超80%，按当日收盘价13.4港元/股算，跌超70%。
开拓药业并没有因为该试验的中期分析数据未达统计学显著性宣告试验失败，而是表示会向包括美国食品药品监督管理局(FDA)在内的各监管机构寻求同意以修改临床试验方案。
公告显示，该公司计划继续招募只有基础性疾病和/或无新冠疫苗接种史的高风险新冠患者。
一位熟悉FDA审评流程的业内人士表示：“如果我是开拓药业临床试验团队人员之一，我也会再与FDA沟通，尝试调整临床试验方案。这个试验中期分析数据是如此，但不代表完全的试验结果就是如此，这其中可能还有其他转机。不过这一切都基于药品本身没有问题，干预组效果也确实比对照组好的假设下。如果没有这样的条件去做临床试验方案更改，可能FDA就不会同意调整。”
普克鲁胺是一款雄激素受体（AR）拮抗剂和降解剂，目前正在开发用于新冠、前列腺癌和乳腺癌治疗的临床试验中。
III期临床试验(NCT04870606)是开拓药业在美国、南美（包括巴西）、欧盟和亚洲（包括中国）等国家和地区进行的普克鲁胺三项III期全球多中心临床试验中的一项，用以评估普克鲁胺对非住院轻中症新冠患者的有效性和安全性。该临床试验的主要终点为28天内，患者住院（超过24小时）和死亡的百分比。
该试验中期分析中招募了348名非住院、并于5天内出现有一项或多项轻微症状的患者。患者被随机分到普克鲁胺治疗组或安慰剂对照组，每天口服两次，持续14天，治疗组或安慰剂对照组均接受相同的标准治疗。公告显示，招募的新冠患者没有排除已经接种新冠疫苗者，也没有排除无风险因素的患者。
截止2021年12月23日，开拓药业按原方案完成了该项III期临床试验的患者招募，中期分析中的患者全部来自于美国。“美国住院比率非常低。”开拓药业在公告中强调了这一点。
同时，开拓药业表示试验过程中未发现普克鲁胺的安全性问题，亦未有药物相关的严重不良事件报告。
根据12月28日流出的开拓药业电话交流会议纪要显示，此项临床试验中期数据不理想的主要原因：一是，对入组人群未做限制。普克鲁胺临床试验招募的患者纳入全人群，其中期分析数据均来自美国，有相当比例的入组病例接种过新冠疫苗，且没有基础病的限制，增加了治疗组和对照组做出显著差异的难度；二是，入组人群变化。此前在巴西做的试验，其入组人群平均年龄为55岁，而此次在美国开展的临床试验入组人群平均年龄则是38岁。
02 临床试验中的问题探讨
针对开拓药业此项临床试验中展现出的一些问题，E药经理人也与FDA肿瘤和血液病药物高级统计评审王亚平进行了探讨。
如果美国住院率比较低，临床试验(NCT04870606)在轻中症新冠患者中以住院率和死亡率作为临床试验终点是否合适？
王亚平表示：“对于该项临床试验的终点设计，我不觉得有问题。对于COVID-19药物的临床设计，可以参见FDA的指导原则，里边临床终点的要求讲的非常清晰。在使用住院率作为终点的时候，可能在两个组都会发生患者实际住院率低于当初所估计的患者住院率的情况，这样就会导致当初设计的样本量不够支撑当初对effect size（效应量）的假设，也就导致中期甚至最终分析结果不具备统计学显著性。这是当初假设的effect size 同实际观察到的effect size的不同导致的，与临床终点的设置关系不大。”
开拓药业今年9月举行的投资者电话会议纪要显示，对于入组人群是否打疫苗和是否存在基础疾病该试验并未进行设置，原因是：因为任何控制都会导致监管部门的问询和将来用药人群的限制。
在入组人群更精准临床试验难度更小，与入组人群宽泛未来市场更大之间，药企如何取舍更合适？
王亚平表示：“我觉得具体情况，可能还是要具体分析。如果是癌症药物，我觉得最先应该考虑的是药品上市，先获得上市批准，之后再考虑扩大市场，这样更稳妥一些。癌症市场就在那里，一步一步扩大适应证，来日方长。但对于COVID-19这样非长期的适应证就另当别论了，因为这个适应证谁也不知道什么时候就突然萎缩了，市场也就基本消失了。”
开拓药业12月28日举行投资者电话会议的纪要显示，在9月之后事件数发生较少，开拓药业表示也表示当时确实应该及时调整方案。
如果在试验过程中发现试验存在问题可能导致无法取得理想结果，药企是选择放弃及时止损还是继续做下去看看是否有转机亦或有其他的解决方式？
王亚平表示：“如果在试验中出现可能影响试验结果的问题，需要与FDA沟通。例如与FDA商量是否可以调整主要终点和次要终点、样本数量的改变以及临床试验设计中的其他改变。但是这些调整都是基于科学的调整，而非药品本身的问题。虽然FDA对于一些调整不一定会同意，但药企还是要尝试沟通，要提出让人信服的有利证据。”
此外，王亚平也强调，在与FDA沟通调整临床试验方案时要做好充足准备。
“首先要告知FDA为什么要调整临床试验方案，其次要说明如何调整以及调整的科学依据是什么，最后还要说明调整对结果造成的影响是什么。这些材料需要在与FDA开会沟通之前提前给到FDA，让FDA有充足的时间看材料，这样才可能在与FDA开会的一个小时中有更高效的沟通。”王亚平说道。
目前新冠疫情变化很快，对于这类发展情况不明朗的疾病，药企又该如何设计临床试验以减少之后因疾病的多种变化导致试验预设与实际情况不符的问题产生？
王亚平说：“在临床试验设计时，很多时候都会遇到对于疾病和试验药品本身药效都不清楚的情况。基于不准确的假设所做的样本量估算可能也是不准确的。处理方法会有很多，就今天所探讨的这个案例可以用到一种方法，叫做：样本量再估计。在试验进行到一定阶段时，如中期，去看试验设定的样本量与疾病发生实际情况和实际观察到的药效是否相吻合，如果出现较大的偏差，就需要对样本量再重新进行估计。临床试验是需要有动态分析的过程，而样本量再估计的方案应该是在试验开始之前就设定好的。”
对于在美国申请上市的药物，其临床试验入组人种比例如何设置比较合适？
王亚平说：“具体情况需要具体分析。对于COVID-19药物目前没有硬性规定，但是通常都需要有美国患者。我个人建议至少20%~30%美国患者入组。在美国申请上市的药的临床试验数据是否有美国人群数据，这并不是一定的。这是一门艺术，没有标准答案。”
此前，也有一位从事过药品评审的业内人士表示：“在美国，其实并没有严格意义上设置入组人种的区别，临床试验数据绝大部分都来自美国之外。FDA的标准就是只要企业提交的临床试验数据符合要求，按照FDA的指南，不管在哪做临床都可以支持申报。其实中国目前也是朝着这个方向在努力，所以中美之间没有障碍，只不过很多人可能没有意识到美国FDA的接纳性是更高的。”
03 临床试验外的问题延伸
除了临床试验的问题外，开拓药业还面临着大多数Biotech公司在国际化过程中可能会遇到的问题。
根据开拓药业在今年9月举行的投资者电话会议纪要显示，针对三项III期全球多中心临床试验，开拓药业找了三家不同的全球CRO公司来做，这几家公司也是全球排名前十的大CRO公司。
对于该项试验中期分析数据均来自美国，开拓药业在9月的投资者电话会议上进行了解释：“我们之前认为美国贡献30%，是因为美国5月和6月因为疫苗接种，日增感染人数骤降，入组艰难，所以我们根据CRO公司给的指导意见，美国占30%就能满足FDA的要求。但是现在情况是，我们在美国推进速度在过去一个半月急剧加快。所以中期分析绝大多数都是美国患者。”
国际多中心临床试验是否能按时、按要求入组十分考验CRO的能力与资源，也考验着药企对CRO管理的能力。
一位同样开展过国际多中心临床试验创新药企的CEO对E药经理人表示，不论聘请的是国际CRO还是规模较小的CRO，药企都要对CRO进行恰当的管理，不能太依赖CRO。而管理CRO的关键是“药企本身需要具备临床试验经验丰富的人才，才能在试验开展过程中及时避免很多坑。”
此项临床试验中期分析数据不理想，开拓药业是否会面临要与辉瑞新冠药物paxlovid进行头对头试验的风险？
王亚平表示：“目前来看还没有，辉瑞新冠药物是被授予紧急使用获批，目前不需要跟它做头对头试验。”
开拓药业在12月28日的举行的投资者电话会议上也表示：“如果非要进行头对头试验，那可能是另一个机会，我们会大量入组美国之外的病人。”
文章参考资料：
https://xueqiu.com/7814190303/198764542?share_type=weixin&data_type=link&data_model=sd&fix_uid=1329453318
https://caifuhao.eastmoney.com/news/20211228134122790473570
III期临床试验中期数据不理想的开拓药业，似一个在国际化道路上蹒跚学步的婴孩。
而今日开拓药业所面临和被提问的问题，或许也将是明日国内其他Biotech公司在国际化进程中所要面对和解答的问题。
新药研发成功率低和国际化不易做是目前大多数医药企业都在面对的挑战。从实操的角度来说，每一次挑战的结果不论好坏，都应成为探索中的宝贵经验。
01 失败了吗？
12月27日晚，开拓药业发布公告展示了在研药物普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者III期临床试验(NCT04870606)的进展，根据348例新冠患者的中期分析数据显示，由于事件数较少，未达到统计学显著性。
受此数据结果影响，开拓药业12月28日股价开盘后一度跌超80%，按当日收盘价13.4港元/股算，跌超70%。
开拓药业并没有因为该试验的中期分析数据未达统计学显著性宣告试验失败，而是表示会向包括美国食品药品监督管理局(FDA)在内的各监管机构寻求同意以修改临床试验方案。
公告显示，该公司计划继续招募只有基础性疾病和/或无新冠疫苗接种史的高风险新冠患者。
一位熟悉FDA审评流程的业内人士表示：“如果我是开拓药业临床试验团队人员之一，我也会再与FDA沟通，尝试调整临床试验方案。这个试验中期分析数据是如此，但不代表完全的试验结果就是如此，这其中可能还有其他转机。不过这一切都基于药品本身没有问题，干预组效果也确实比对照组好的假设下。如果没有这样的条件去做临床试验方案更改，可能FDA就不会同意调整。”
普克鲁胺是一款雄激素受体（AR）拮抗剂和降解剂，目前正在开发用于新冠、前列腺癌和乳腺癌治疗的临床试验中。
III期临床试验(NCT04870606)是开拓药业在美国、南美（包括巴西）、欧盟和亚洲（包括中国）等国家和地区进行的普克鲁胺三项III期全球多中心临床试验中的一项，用以评估普克鲁胺对非住院轻中症新冠患者的有效性和安全性。该临床试验的主要终点为28天内，患者住院（超过24小时）和死亡的百分比。
该试验中期分析中招募了348名非住院、并于5天内出现有一项或多项轻微症状的患者。患者被随机分到普克鲁胺治疗组或安慰剂对照组，每天口服两次，持续14天，治疗组或安慰剂对照组均接受相同的标准治疗。公告显示，招募的新冠患者没有排除已经接种新冠疫苗者，也没有排除无风险因素的患者。
截止2021年12月23日，开拓药业按原方案完成了该项III期临床试验的患者招募，中期分析中的患者全部来自于美国。“美国住院比率非常低。”开拓药业在公告中强调了这一点。
同时，开拓药业表示试验过程中未发现普克鲁胺的安全性问题，亦未有药物相关的严重不良事件报告。
根据12月28日流出的开拓药业电话交流会议纪要显示，此项临床试验中期数据不理想的主要原因：一是，对入组人群未做限制。普克鲁胺临床试验招募的患者纳入全人群，其中期分析数据均来自美国，有相当比例的入组病例接种过新冠疫苗，且没有基础病的限制，增加了治疗组和对照组做出显著差异的难度；二是，入组人群变化。此前在巴西做的试验，其入组人群平均年龄为55岁，而此次在美国开展的临床试验入组人群平均年龄则是38岁。
02 临床试验中的问题探讨
针对开拓药业此项临床试验中展现出的一些问题，E药经理人也与FDA肿瘤和血液病药物高级统计评审王亚平进行了探讨。
如果美国住院率比较低，临床试验(NCT04870606)在轻中症新冠患者中以住院率和死亡率作为临床试验终点是否合适？
王亚平表示：“对于该项临床试验的终点设计，我不觉得有问题。对于COVID-19药物的临床设计，可以参见FDA的指导原则，里边临床终点的要求讲的非常清晰。在使用住院率作为终点的时候，可能在两个组都会发生患者实际住院率低于当初所估计的患者住院率的情况，这样就会导致当初设计的样本量不够支撑当初对effect size（效应量）的假设，也就导致中期甚至最终分析结果不具备统计学显著性。这是当初假设的effect size 同实际观察到的effect size的不同导致的，与临床终点的设置关系不大。”
开拓药业今年9月举行的投资者电话会议纪要显示，对于入组人群是否打疫苗和是否存在基础疾病该试验并未进行设置，原因是：因为任何控制都会导致监管部门的问询和将来用药人群的限制。
在入组人群更精准临床试验难度更小，与入组人群宽泛未来市场更大之间，药企如何取舍更合适？
王亚平表示：“我觉得具体情况，可能还是要具体分析。如果是癌症药物，我觉得最先应该考虑的是药品上市，先获得上市批准，之后再考虑扩大市场，这样更稳妥一些。癌症市场就在那里，一步一步扩大适应证，来日方长。但对于COVID-19这样非长期的适应证就另当别论了，因为这个适应证谁也不知道什么时候就突然萎缩了，市场也就基本消失了。”
开拓药业12月28日举行投资者电话会议的纪要显示，在9月之后事件数发生较少，开拓药业表示也表示当时确实应该及时调整方案。
如果在试验过程中发现试验存在问题可能导致无法取得理想结果，药企是选择放弃及时止损还是继续做下去看看是否有转机亦或有其他的解决方式？
王亚平表示：“如果在试验中出现可能影响试验结果的问题，需要与FDA沟通。例如与FDA商量是否可以调整主要终点和次要终点、样本数量的改变以及临床试验设计中的其他改变。但是这些调整都是基于科学的调整，而非药品本身的问题。虽然FDA对于一些调整不一定会同意，但药企还是要尝试沟通，要提出让人信服的有利证据。”
此外，王亚平也强调，在与FDA沟通调整临床试验方案时要做好充足准备。
“首先要告知FDA为什么要调整临床试验方案，其次要说明如何调整以及调整的科学依据是什么，最后还要说明调整对结果造成的影响是什么。这些材料需要在与FDA开会沟通之前提前给到FDA，让FDA有充足的时间看材料，这样才可能在与FDA开会的一个小时中有更高效的沟通。”王亚平说道。
目前新冠疫情变化很快，对于这类发展情况不明朗的疾病，药企又该如何设计临床试验以减少之后因疾病的多种变化导致试验预设与实际情况不符的问题产生？
王亚平说：“在临床试验设计时，很多时候都会遇到对于疾病和试验药品本身药效都不清楚的情况。基于不准确的假设所做的样本量估算可能也是不准确的。处理方法会有很多，就今天所探讨的这个案例可以用到一种方法，叫做：样本量再估计。在试验进行到一定阶段时，如中期，去看试验设定的样本量与疾病发生实际情况和实际观察到的药效是否相吻合，如果出现较大的偏差，就需要对样本量再重新进行估计。临床试验是需要有动态分析的过程，而样本量再估计的方案应该是在试验开始之前就设定好的。”
对于在美国申请上市的药物，其临床试验入组人种比例如何设置比较合适？
王亚平说：“具体情况需要具体分析。对于COVID-19药物目前没有硬性规定，但是通常都需要有美国患者。我个人建议至少20%~30%美国患者入组。在美国申请上市的药的临床试验数据是否有美国人群数据，这并不是一定的。这是一门艺术，没有标准答案。”
此前，也有一位从事过药品评审的业内人士表示：“在美国，其实并没有严格意义上设置入组人种的区别，临床试验数据绝大部分都来自美国之外。FDA的标准就是只要企业提交的临床试验数据符合要求，按照FDA的指南，不管在哪做临床都可以支持申报。其实中国目前也是朝着这个方向在努力，所以中美之间没有障碍，只不过很多人可能没有意识到美国FDA的接纳性是更高的。”
03 临床试验外的问题延伸
除了临床试验的问题外，开拓药业还面临着大多数Biotech公司在国际化过程中可能会遇到的问题。
根据开拓药业在今年9月举行的投资者电话会议纪要显示，针对三项III期全球多中心临床试验，开拓药业找了三家不同的全球CRO公司来做，这几家公司也是全球排名前十的大CRO公司。
对于该项试验中期分析数据均来自美国，开拓药业在9月的投资者电话会议上进行了解释：“我们之前认为美国贡献30%，是因为美国5月和6月因为疫苗接种，日增感染人数骤降，入组艰难，所以我们根据CRO公司给的指导意见，美国占30%就能满足FDA的要求。但是现在情况是，我们在美国推进速度在过去一个半月急剧加快。所以中期分析绝大多数都是美国患者。”
国际多中心临床试验是否能按时、按要求入组十分考验CRO的能力与资源，也考验着药企对CRO管理的能力。
一位同样开展过国际多中心临床试验创新药企的CEO对E药经理人表示，不论聘请的是国际CRO还是规模较小的CRO，药企都要对CRO进行恰当的管理，不能太依赖CRO。而管理CRO的关键是“药企本身需要具备临床试验经验丰富的人才，才能在试验开展过程中及时避免很多坑。”
此项临床试验中期分析数据不理想，开拓药业是否会面临要与辉瑞新冠药物paxlovid进行头对头试验的风险？
王亚平表示：“目前来看还没有，辉瑞新冠药物是被授予紧急使用获批，目前不需要跟它做头对头试验。”
开拓药业在12月28日的举行的投资者电话会议上也表示：“如果非要进行头对头试验，那可能是另一个机会，我们会大量入组美国之外的病人。”
文章参考资料：
https://xueqiu.com/7814190303/198764542?share_type=weixin&data_type=link&data_model=sd&fix_uid=1329453318
https://caifuhao.eastmoney.com/news/20211228134122790473570
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