作者：头飞雪
数年前开始在国内兴起的创新药企业License in模式，似乎从未像如今这般处于风口浪尖。
科创板这边，从去年至今，已有包括亿腾景昂、海和药物等多家知名License in模式企业IPO被终止，令业内持续感受到国内监管机构对License in的高压。更为尴尬的却是资本市场的情绪，不到一年时间内，挂牌港交所的再鼎医药市值从1400亿港元高位跌至如今仅500亿左右，云顶新矅也从200亿港元跌至100亿左右。一级市场同样，虽如翼思生物这般大笔融资也仍在涌现，却仍有诸多License in公司处境亦不顺利。同时，业内对License in模式诸如“机构攒局”、“割韭菜”之类的指责声音也从未平息。
事实上，全球生物技术行业发展数十年至今，不同类型公司之间License in，或者说产品授权，绝非新鲜事物，也是常年通行的国际商业模式。然而在当下国内受到颇多争议，究竟是License in模式本身的问题，还是国内企业在License in过程中走了岔路？
License in之后的开发路径：搬运or 重塑
在欧美医药行业，无论是小型生物技术公司，亦或是Big Pharma，对在研产品的License in都很常见。然而具体运作层面，欧美企业却似乎也和国内这些License in模式的创新药企存在不少差异，最直观的表现便是在获得创新品种权益后的开发路径。
国内企业如今从欧美拿项目，商业条款往往先明确界定大中华区权益，具体设定是国际通行的Upfront payment + Milestone + Royalty，除了经常比欧美同行买得贵点，倒是也挑不出太大的毛病。
不过，回到产品开发路径，绝大多数国内企业几乎就成了 “我们不生产创新，只做创新的搬运工”：拿下国外临床阶段项目，然后准备在国内基本原样照搬欧美在研适应症和临床方案，偶有修改，也多出于精简临床和加速上市考虑。好像认知中的License in，就应该是这样？
其实不然。事实上，Big Pharma从小型生物技术公司License in项目之后，通常都会凭借其强大研发体系，重塑创新品种开发路径。这不仅包括临床前研发部门对项目前期研究查漏补缺（尤其在CMC、安全性等方面），更会经常按照自身战略重新选择临床适应症和设计方案。
举个熟悉的品种，天境生物CD47单抗Lemzoparlimab。该品种大中华区权益由天境保留，其余地区全球权益授权AbbVie，且国内外I期研究方案均已公告可查。同样针对AML和MDS两项适应症，天境国内临床方案选择Lemzoparlimab单药（CTR20192522）及AZA联用（CTR20210555），而AbbVie美国临床方案（NCT04912063）则复杂得多，设计为Lemzoparlimab、AZA & Venetoclax三种药物联用和不同组合。此外，AbbVie还尝试开展国内未有的适应症，与地塞米松联用治疗MM（NCT04895410）。这样对授权品种相对原研的重塑开发，是国内十分少见的。
数年前开始在国内兴起的创新药企业License in模式，似乎从未像如今这般处于风口浪尖。
科创板这边，从去年至今，已有包括亿腾景昂、海和药物等多家知名License in模式企业IPO被终止，令业内持续感受到国内监管机构对License in的高压。更为尴尬的却是资本市场的情绪，不到一年时间内，挂牌港交所的再鼎医药市值从1400亿港元高位跌至如今仅500亿左右，云顶新矅也从200亿港元跌至100亿左右。一级市场同样，虽如翼思生物这般大笔融资也仍在涌现，却仍有诸多License in公司处境亦不顺利。同时，业内对License in模式诸如“机构攒局”、“割韭菜”之类的指责声音也从未平息。
事实上，全球生物技术行业发展数十年至今，不同类型公司之间License in，或者说产品授权，绝非新鲜事物，也是常年通行的国际商业模式。然而在当下国内受到颇多争议，究竟是License in模式本身的问题，还是国内企业在License in过程中走了岔路？
License in之后的开发路径：搬运or 重塑
在欧美医药行业，无论是小型生物技术公司，亦或是Big Pharma，对在研产品的License in都很常见。然而具体运作层面，欧美企业却似乎也和国内这些License in模式的创新药企存在不少差异，最直观的表现便是在获得创新品种权益后的开发路径。
国内企业如今从欧美拿项目，商业条款往往先明确界定大中华区权益，具体设定是国际通行的Upfront payment + Milestone + Royalty，除了经常比欧美同行买得贵点，倒是也挑不出太大的毛病。
不过，回到产品开发路径，绝大多数国内企业几乎就成了 “我们不生产创新，只做创新的搬运工”：拿下国外临床阶段项目，然后准备在国内基本原样照搬欧美在研适应症和临床方案，偶有修改，也多出于精简临床和加速上市考虑。好像认知中的License in，就应该是这样？
其实不然。事实上，Big Pharma从小型生物技术公司License in项目之后，通常都会凭借其强大研发体系，重塑创新品种开发路径。这不仅包括临床前研发部门对项目前期研究查漏补缺（尤其在CMC、安全性等方面），更会经常按照自身战略重新选择临床适应症和设计方案。
举个熟悉的品种，天境生物CD47单抗Lemzoparlimab。该品种大中华区权益由天境保留，其余地区全球权益授权AbbVie，且国内外I期研究方案均已公告可查。同样针对AML和MDS两项适应症，天境国内临床方案选择Lemzoparlimab单药（CTR20192522）及AZA联用（CTR20210555），而AbbVie美国临床方案（NCT04912063）则复杂得多，设计为Lemzoparlimab、AZA & Venetoclax三种药物联用和不同组合。此外，AbbVie还尝试开展国内未有的适应症，与地塞米松联用治疗MM（NCT04895410）。这样对授权品种相对原研的重塑开发，是国内十分少见的。
资料来源：ClinicalTrial. gov
Big Pharma如此，小型生物技术公司亦是如此。业内熟知的Loxo Oncology重磅口服TRK抑制剂Larotrectinib，最早由Array BioPharma开发，彼时专利主要涉及CNS相关的疼痛等疾病，直到Loxo开始该项目共同开发合作，经内部深入研究后，被作为肿瘤药物开发，还被打造成为首款与肿瘤类型无关（Tumor-agnostic）的“广谱”小分子靶向抗癌药。
再如Horizon Therapeutics，开发靶向IGF-1R单抗药物Teprotumumab，最早是由Genmab和Roche作为热门抗肿瘤靶点的药物开发，后权益几经辗转，被Horizon介入，开始以甲状腺眼病（TED）作为方向。该项目随后陆续获得FDA的优先审查、突破性药物资格、孤儿药资格、快速通道资格等多个资质，并作为首款TED药物获批，仅2020年净销售额就达到8.2亿美元，成为商业化最成功的罕见病药物之一。
再如Horizon Therapeutics，开发靶向IGF-1R单抗药物Teprotumumab，最早是由Genmab和Roche作为热门抗肿瘤靶点的药物开发，后权益几经辗转，被Horizon介入，开始以甲状腺眼病（TED）作为方向。该项目随后陆续获得FDA的优先审查、突破性药物资格、孤儿药资格、快速通道资格等多个资质，并作为首款TED药物获批，仅2020年净销售额就达到8.2亿美元，成为商业化最成功的罕见病药物之一。
资料来源：Ali F, Chorsiya A, Anjum V, Ali A. Int Ophthalmol. 2021Apr;41(4):1549-1561.
由此可见，相较国内公司亦步亦趋的创新品种License in，欧美无论Big Pharma或生物技术公司，在获得品种后实施独创和自主的开发路径是更常见的做法。
中国式License in：跛足前行的R&D
国内诸多创新药License in模式企业，大抵是这般光景：项目选择基本看合作公司名气（甚至噱头），竞争项目基本靠砸钱，国内落地临床开发基本靠复制，商业化基本靠编故事。
当然，不少国内企业仍有其核心能力，尤其在投融资、BD商业谈判以及产品开发方面。但若说这便是高科技公司，恐怕颇有些名不副实。这么说肯定有人不服：高效快速的法规注册和临床推进，既是License in企业所必须的，又是中国创新药行业长久以来欠缺的，这难道不是核心能力？
创新药研发，即所谓Research & Development，其实涉及研究和开发两类相辅相成但又不太相同的工作，且几乎贯穿从最初的药物发现到最终获批上市各个环节。譬如临床试验，尤其是FIC新药的首次临床试验，类似方案设计、适应症选择、医学判断等显然Research成分较重，而临床中心管理、项目运营等则基本属于Development范畴，其他环节也有类似特点。
既往中国创新药行业，在Research & Development两方面都是有欠缺，近十余年才开始补欠账。先有Fast follow风起，在此背景下，强化Development能力建设往往效果立竿见影。毕竟Fast follow不需要太多Research，基本改出化合物或单抗，照抄国外研究就行。再往后，License in风起，看似产品创新更上一层，实则落地中国仍是主要还是Development的工作。
Development当然也是创新药企业的重要核心能力，尤其是在过往十余年间。然而时至今日，国内创新药领域早已资本充盈，各家都在快速砸钱砸人，Development带来的差异至少在同为头部梯队的企业之间已经日益缩小。这意味着仅凭Development能力，很难为创新药企业和品种构筑真正的差异化和竞争壁垒，不信看看那些内卷的Fast follow。
Research能力薄弱甚至欠缺，只有Development单腿走路，恐怕正是国内多数License in公司在欧美只能靠砸钱出高价抢创新药的最主要原因，许多时候还是几家中国公司之间互相抬价。甚至原研药企看来，你们可能无非就是高级点的CSO，那可不就谈钱了吗？
再回头来看国内资本市场监管机构对License in企业的关注点。以海和药物为例，交易所在多轮问询中都有提及，要求说明：
▪ 公司核心技术在主要产品研发中发挥的具体作用；
▪ 是否独立自主对引进或合作开发的核心产品进行过实质性改进并做出实质性贡献；
▪ 是否主要依靠授权引进或合作研发引入相关产品管线而对第三方技术存在重大依赖，等等问题。
可以看出，监管机构的顾虑，可能更多并非是License in模式本身，同样也是缺乏Research的License in行为。倘若国内License in公司，真正对授权产品做出如Loxo之于Larotrectinib，或者Horizon之于Teprotumumab这般创新的重塑开发路径，相信面对监管机构的问询，会从容许多。
创新药的临床研究：Research不可缺席
国内License in往往瞄准欧美已到PhaseII/III的临床项目，多数已经积累了相当数量的人体数据。许多人认知中可能会觉得，都到这个阶段的项目了，可不就只剩Development，哪里还需要Research？
这样的理念，恐怕对创新药Research理解过于狭隘了。许多人看来，新靶点、新机制开发是Research，但这是学术界的工作；靶点验证和药物发现也是Research，但过了PCC就不会太有Research，进入临床也就更没有了。
确实，按照临床方案设计，人体试验结果会提供给许多数据，包括肿瘤药最被关注的OS、ORR、PFS等指标。若是漂亮积极的数据结果，自然皆大欢喜。遗憾的是，更多时候，尤其是I/II期试验，我们只能拿到模棱两可的临床结果。仅看设计检验的那些临床终点指标，往往只是知其然，不知其所以然。
该怎么办？如果仅凭初期人体数据不够显著（前面提到的Teprotumumab最初肿瘤临床试验便是这般情形），就直接放弃，那许多如今已批准的药物恐怕都要夭折了。
事实上，对于创新药，尤其是First in Class，初期人体数据更应该视作对该药物及相应创新机制假设，在动物实验后更进一步的验证。更加合理的做法，应该是全面且深入分析初期临床试验样本和结果（不仅仅是设计终点和发表数据），并结合前期开展临床前实验数据，相关领域的最近科研进展，综合判断药物机制假设与真实验证情况的可能差异，然后一方面回头开展更多的细胞或动物实验再度验证更新的假设，另一方面对后期临床设计，包括适应症、患者人群、用药方案、联用策略等诸多方面再度进行优化，以期在后期的Pivotal trail达到更优临床试验结果。
和所有的科学研究过程一样，创新药开发也是一个不断的假设&验证&再假设&再验证的循环过程，临床试验本身也是循环的重要组成，而并非很多人简单认为的，只是摇骰子揭骰盅一般，弄成买定离手和愿赌服输。
中国式License in：跛足前行的R&D
国内诸多创新药License in模式企业，大抵是这般光景：项目选择基本看合作公司名气（甚至噱头），竞争项目基本靠砸钱，国内落地临床开发基本靠复制，商业化基本靠编故事。
当然，不少国内企业仍有其核心能力，尤其在投融资、BD商业谈判以及产品开发方面。但若说这便是高科技公司，恐怕颇有些名不副实。这么说肯定有人不服：高效快速的法规注册和临床推进，既是License in企业所必须的，又是中国创新药行业长久以来欠缺的，这难道不是核心能力？
创新药研发，即所谓Research & Development，其实涉及研究和开发两类相辅相成但又不太相同的工作，且几乎贯穿从最初的药物发现到最终获批上市各个环节。譬如临床试验，尤其是FIC新药的首次临床试验，类似方案设计、适应症选择、医学判断等显然Research成分较重，而临床中心管理、项目运营等则基本属于Development范畴，其他环节也有类似特点。
既往中国创新药行业，在Research & Development两方面都是有欠缺，近十余年才开始补欠账。先有Fast follow风起，在此背景下，强化Development能力建设往往效果立竿见影。毕竟Fast follow不需要太多Research，基本改出化合物或单抗，照抄国外研究就行。再往后，License in风起，看似产品创新更上一层，实则落地中国仍是主要还是Development的工作。
Development当然也是创新药企业的重要核心能力，尤其是在过往十余年间。然而时至今日，国内创新药领域早已资本充盈，各家都在快速砸钱砸人，Development带来的差异至少在同为头部梯队的企业之间已经日益缩小。这意味着仅凭Development能力，很难为创新药企业和品种构筑真正的差异化和竞争壁垒，不信看看那些内卷的Fast follow。
Research能力薄弱甚至欠缺，只有Development单腿走路，恐怕正是国内多数License in公司在欧美只能靠砸钱出高价抢创新药的最主要原因，许多时候还是几家中国公司之间互相抬价。甚至原研药企看来，你们可能无非就是高级点的CSO，那可不就谈钱了吗？
再回头来看国内资本市场监管机构对License in企业的关注点。以海和药物为例，交易所在多轮问询中都有提及，要求说明：
▪ 公司核心技术在主要产品研发中发挥的具体作用；
▪ 是否独立自主对引进或合作开发的核心产品进行过实质性改进并做出实质性贡献；
▪ 是否主要依靠授权引进或合作研发引入相关产品管线而对第三方技术存在重大依赖，等等问题。
可以看出，监管机构的顾虑，可能更多并非是License in模式本身，同样也是缺乏Research的License in行为。倘若国内License in公司，真正对授权产品做出如Loxo之于Larotrectinib，或者Horizon之于Teprotumumab这般创新的重塑开发路径，相信面对监管机构的问询，会从容许多。
创新药的临床研究：Research不可缺席
国内License in往往瞄准欧美已到PhaseII/III的临床项目，多数已经积累了相当数量的人体数据。许多人认知中可能会觉得，都到这个阶段的项目了，可不就只剩Development，哪里还需要Research？
这样的理念，恐怕对创新药Research理解过于狭隘了。许多人看来，新靶点、新机制开发是Research，但这是学术界的工作；靶点验证和药物发现也是Research，但过了PCC就不会太有Research，进入临床也就更没有了。
确实，按照临床方案设计，人体试验结果会提供给许多数据，包括肿瘤药最被关注的OS、ORR、PFS等指标。若是漂亮积极的数据结果，自然皆大欢喜。遗憾的是，更多时候，尤其是I/II期试验，我们只能拿到模棱两可的临床结果。仅看设计检验的那些临床终点指标，往往只是知其然，不知其所以然。
该怎么办？如果仅凭初期人体数据不够显著（前面提到的Teprotumumab最初肿瘤临床试验便是这般情形），就直接放弃，那许多如今已批准的药物恐怕都要夭折了。
事实上，对于创新药，尤其是First in Class，初期人体数据更应该视作对该药物及相应创新机制假设，在动物实验后更进一步的验证。更加合理的做法，应该是全面且深入分析初期临床试验样本和结果（不仅仅是设计终点和发表数据），并结合前期开展临床前实验数据，相关领域的最近科研进展，综合判断药物机制假设与真实验证情况的可能差异，然后一方面回头开展更多的细胞或动物实验再度验证更新的假设，另一方面对后期临床设计，包括适应症、患者人群、用药方案、联用策略等诸多方面再度进行优化，以期在后期的Pivotal trail达到更优临床试验结果。
和所有的科学研究过程一样，创新药开发也是一个不断的假设&验证&再假设&再验证的循环过程，临床试验本身也是循环的重要组成，而并非很多人简单认为的，只是摇骰子揭骰盅一般，弄成买定离手和愿赌服输。
由此可以看出，即使是已经到临床中后期的项目，仍然可有诸多Research工作开展，这也是为何Loxo、Horizon会基于自家研究结果，在获得相应项目权益后，完全重塑其研发路径，AbbVie这类Big Pharma则更是如此。而这样的胆识和创新举措，前提是企业自身需要构筑强大的Research体系，包括积累对疾病和项目的科学认知、医学判断、转化医学研究、实验验证平台等。譬如Loxo所展示的研发战略，虽然项目来源也会包括License in & Acquisition，却明示内部自主的R&D在其间起到主导作用。
资料来源：Loxo Oncology Corporate Presentation
更不必说那些诞生于欧美的创新药项目，原本就对中国患者人群特征、适应症特征、临床治疗实践情况近乎一无所知，许多都应该需要国内企业License in之后开展大量的Research工作。倘若只是衣着光鲜的坐在写字楼里，敲敲键盘，弄几份合同，仅仅搞定投资人和CRO，是绝无可能对授权项目开展真正的创新研究的。
同为License in模式的亚虹医药，在回答交易所关于“发行人核心技术和自主研发能力的具体体现”相关问题时，曾作如下陈述：
▪ 梳理研究时间线，证明发行人在授权引进前已开展了大量关于MetAP2靶点的临床前研究；
▪ 发行人对APL-1202 开展了更多更深入的体外和动物模型研究，并在作用机制、药理、毒理、药学、临床开发等多方面对APL-1202 形成了更深刻和全面的理解；
▪ 发行人独立选定将非肌层浸润性膀胱癌 NMIBC 作为 APL 1202 首个适应症，并推进至临床研究阶段，等等。
从这些答复中，我们可以大致窥探到亚虹获得APL-1202权益后开展的主要工作。作为最终被成功放行的IPO项目，亚虹的这些工作或许能为我们提供不少启发。
国内非上市公司中，也开始涌现真正探寻创新路径开发的企业。比如王在琪博士创立的应世生物，首个项目FAK抑制剂IN10018，最早由BI开发，并在2019年初发表了I期结果，单药效果一般。应世生物深入研究FAK和IN0018数据，拿下该品种权益后，随即开展大量内部自主研究，最终综合相关科研进展和内部未发表数据，在中美两地启动完全不同适应症，且均为相对原研全新的临床开发路径。公开信息显示，目前两项研究进展都十分顺利，尤其IN10018治疗铂耐药卵巢癌已获美国FDA快速通道认定。
如此对引入品种真正深度消化和研究，并确立创新开发策略的模式，或许才应该是未来国内企业License in的发展方向。
结语：回归真正有价值的创新
话说回来，在中国，单纯以License in模式立足的创新药企业当然只是一部分，而更广泛发生的应该是License in行为。无论恒瑞这般传统Pharma，或如百济、信达这般新贵，亦或是其他更早期的小型生物技术公司，通过从欧美License in品种补充自身管线已然是日益普遍的存在。
环顾当下中国日益完善的创新药产业体系，既有接轨国际标准的庞大CRO产业，又有大批紧跟国际领先分析研究能力的小型生物技术公司，基础医学、生物学研究领域的大量科研人员正在快速追赶全球领先的研究方向，尤其还有庞大的临床资源。对于那些拿下欧美创新药中国权益的企业而言，只要真正愿意投入，完全有可能针对原研品种，做出不逊于欧美公司的创新工作。
诸事具备，可又一再陷入国内同靶点内卷、国外高溢价争抢License in项目的同质化竞争怪圈。说到底，可能还是国内创新药企业，也包括投资机构，近年来习惯了赚快钱，对抢风口、抢红利、抢速度等观念过于执着。
出路究竟何在？唯有回归初心，针对那些未满足临床临床困境，重新深入思考解决方案。倘能如此，即使是License in，相信国内企业也能探寻出真正有价值的创新路径。
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