首个III期终止开发国产ADC的启示_行业新闻_资讯

文章来源：医药魔方Med

BAT8001 是百奥泰自主研发的首个抗体偶联药物（ADC），由抗 HER2 单克隆抗体通过硫醚键与毒素-连接子 Batansine（一种美登素衍生物）进行共价连接而成。
2018年2月22日，BAT8001在药物临床试验登记与信息公示平台上登记了一项针对HER2 阳性晚期乳腺癌开展的Ⅲ期临床研究。彼时，BAT8001跳过II期临床，成为国内首个进入Ⅲ期临床的国产ADC药物，开发进度反超荣昌生物RC-48。

然而，背水一战的故事到了最后，却是欲速则不达的遗憾。
2021年2月9日，百奥泰公告了这项Ⅲ期研究的初步统计分析结果，BAT8001在主要疗效指标方面，与阳性对照组拉帕替尼联合卡培他滨相比未达到预设的优效目标。同日，百奥泰宣布终止了 BAT8001的临床开发，此前该项目研发投入合计2.26亿元。一个月后，百奥泰又宣布决定终止另一款在研ADC药物BAT8003 （重组人源化抗Trop2 单克隆抗体-美登素偶联物）的临床试验。
从国产ADC研发第一梯队，到壮士断腕终止项目，百奥泰BAT8001在Ⅲ期研究遭遇的失败带给我们哪些启示？日前，杜克大学医学中心生物统计学和生物信息学罗晟教授与国内乳腺癌专家围绕这一问题展开了点评讨论。结合相关背景资料，我们对该事件作进一步回顾分析，供大家参考。

对标T-DM1，区别在哪？

BAT8001针对乳腺癌的Ⅲ期研究（NCT04185649）是一项国内多中心、随机、开放、阳性对照的Ⅲ期研究，自2018年7月启动至2020年7月，在全国51个中心招募了410例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物单独或联合治疗失败后的HER2阳性晚期乳腺癌患者，试验组为BAT8001（3.6mg/kg），对照组为拉帕替尼联合卡培他滨。主要终点为独立评审委员会评估的PFS，次要终点包括总生存期（OS）、研究者评估的PFS和客观缓解率（ORR）等。

显而易见，BAT8001的III期研究设计与T-DM1的III期EMILIA研究设计基本一致，瞄准的都是HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线疗法。

T-DM1在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗关键III期EMILIA研究设计

既然两项研究如此相似，为何样本量上却相差一倍之多？
原来，BAT8001 III期研究的主要终点为独立评审委员会评估的PFS（n=410），与T-DM1 III期EMILIA研究最初的设计一致（n=580），两者样本量原本相差不大。但是，在EMILIA研究方案的沟通会上，FDA建议罗氏纳入OS作为主要研究终点。罗氏采纳了这一建议，将OS和PFS作为共同疗效终点，因而样本量增加到 980 名患者。
充足的样本量和符合上市要求的终点选择是III期研究成败的关键因素之一。考虑到EMILIA研究的启动是在2009年，有理由推测，FDA对于OS提出一定的要求，与彼时更保守的审批策略，可能有一定的关系。
OS作为共同主要终点，样本量无疑会变大，EMILIA研究最后采取了次序检验设计（分层统计分析按预先确定的顺序进行：PFS→OS→次要终点），无疑也是一个博弈的过程。（注：EMILIA研究OS HR=0.68，P=0.0006，皆大欢喜）
至于BAT8001 III期研究为何选择PFS作为主要终点，而非PFS、OS双终点，或许也在一定程度上体现了国内外监管机构在不同时机、环境下的审评差异。鉴于公开资料有限，此处不展开讨论。

I期匆忙上III期：疑点重重

资料显示，BAT8001的I 期研究是在2017年3月至2018年5月期间开展，而后跳过II期临床，2018年7月直接启动了III期临床。回过头来细看I 期研究数据，或许阴性结果早有预兆。
1、用药剂量如何确定为3.6mg/kg？
由于跳过II期临床，BAT8001 III期研究中3.6mg/kg的用药剂量来自I期研究。
查阅文献发现，BAT8001在 HER2 阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者中安全性、耐受性、药代动力学和初步抗肿瘤活性的剂量递增 I 期研究入组仅有29例患者，采取3+3设计，5 个队列的剂量递增分别为1.2、2.4、3.6、4.8 和 6.0 mg/kg。
研究人员观察到的剂量限制性毒性（DLT）是 4 级血小板减少症和 3 级转氨酶升高。剂量爬坡过程中，7例患者接受了BAT8001 4.8 mg/kg治疗，其中2例经历了DLT，因而最大耐受剂量（MTD）确定为 3.6 mg/kg。

靶病灶自基线最佳变化比例（A）个体（B）剂量队列
（来源：Cancer Communications）

然而，仅有29例患者的I 期研究，量效关系似乎并非那么明确，此为疑点一。

2、入组人群具备代表性吗？
BAT8001的III期研究中，在全国51个中心招募了410例既往接受过曲妥珠单抗和紫杉烷类药物单独或联合治疗失败后的HER2阳性晚期乳腺癌患者。
然而，在此前的I 期研究中，10例患者接受了BAT80013.6 mg/kg治疗。其中，只有3个人之前接受过曲妥珠单抗治疗，7个人都没有接受过曲妥珠单抗治疗。

BAT8001 I 期研究入组患者基线特征

早期研究入组病例并不能代表关键验证性研究的人群背景，无疑蕴藏着巨大的风险，此为疑点二。

3、疗效数据足够出色吗？
BAT8001的I 期研究中，对于 3.6 mg/kg 剂量 (MTD）队列（n=10），4例受试者观察到客观缓解，ORR为40%（95% CI :12.2%-73.8%）。然而，需要特别注意的是，这其中包含了一例未经证实（unconfirm）的缓解。
根据研究设计，每两个周期根据实体瘤反应评估标准 (RECIST v1.1)进行一次肿瘤响应评估。在首次满足缓解标准的 4 周之后，再次评估才能确认为部分缓解 (PR) 或完全缓解 (CR)。要知道，在有效性的判断过程中，最好是经过confirm，如果没有confirm，可能后续会出现快速进展。
4例客观缓解，1例unconfirm，如果去掉这一例，ORR直接降到30%，按照目前的审评标准很难去申请一个注册研究。（注：EMILIA研究中T-DMI组ORR 43.6%）

BAT8001 I 期研究PFS分析

此外，在I 期研究的总体人群中， 29名可评估疗效患者的中位 PFS 为 4.30 个月（95% CI：2.51-6.09 ）。而在EMILIA研究中，T-DM1组和拉帕替尼+卡培他滨对照组的中位PFS分别为9.6个月和6.4个月。与历史数据纵向对比，PFS几乎腰斩（4.3 vs 9.6），何以有信心直接从I 期推至III期呢？

此为疑点三。

既然疑点重重，为何直接上3期？

由前文可知，BAT8001的I 期研究仅纳入29例患者，不仅完全不能代表关键注册研究的背景人群，而且早期疗效数据无论是ORR或PFS都有一定的争议。在此基础上，缺乏II期研究的进一步验证，III期研究的推进无疑冒着巨大的风险。
信心缘何而来？对此，普遍流传的一种解释是，BAT8001与T-DM1的药物设计非常接近，在曲妥珠单抗的基础上，linker和payload完全一致的情况下，有信心做出一个拷贝不走样的结果。
然而，事实并非如此。确认的有效率虽然是近期疗效，但是是保障未来开发成功的关键预测指标。针对BAT8001这个案例，在I 期疗效有争议（ORR 30% or 40%）的情况下，原则上应该在更大的人群中进行扩组，或开展II期研究进行验证。甚至于，在量效关系并不十分确切、面对不同的剂量选择不定的时候，应该在II期研究中进行相应的随机分组，从而找到一个合适的剂量，以减少失败的风险。
或许，百奥泰BAT8001的开发策略正是一个完美的例子，说明了在缺乏II期研究安全性和疗效数据的情况下，直接从小样本I期研究转向大型注册III期研究的危险。
继 BAT8001终止开发后，今年3月5日，百奥泰宣布决定终止另一款靶向Trop2 ADC药物BAT8003 （即糖基化修饰的重组人源化抗 Trop2 单克隆抗体通过定点偶联技术与 Batansine进行共价连接而成）的临床试验。公告称，考虑到当今 Trop 2ADC 领域的市场格局变化，并且考虑到 BAT8003 与BAT8001在某些技术特征有类似（虽然 8003 定点偶联，但是也用了 batansine技术），存在较高的临床开发与市场风险。
BAT8003和BAT8001的payload和linker是完全一样的，有专家认为这是基于技术的撤出，公司没有足够的信心通过TROP2或HER2的靶点，在内化的过程中把美登素释放出来达到相应的效果，所以两个药物同时终止开发。
至此，尘埃落定。BAT8001的故事已然是过去时，创新与风险的话题却永无止境。秦人不暇自哀，而后人哀之；后人哀之而不鉴之，亦使后人而复哀后人也。

参考资料：
1# Safety,tolerability, and pharmacokinetics of BAT8001 in patients with HER2-positivebreast cancer: An open-label, dose-escalation, phase I study. Cancer Commun(Lond). 2021 Feb;41(2):171-182.

2# 百奥泰生物制药股份有限公司自愿披露关于BAT8001临床试验进展的提示性公告

特别鸣谢
罗晟教授对全文的审校