文丨小泥沙
糖尿病是严重的全球性健康问题之一， 皮下注射胰岛素是糖尿病的主要药物治疗手段， 不仅给药不便而且造成患者痛苦，此外，皮下注射胰岛素还可能引起低血糖症的潜在风险。除了口服胰岛素，控释递药系统通过优化药物释放行为和改善药物体内动力学来提高治疗效率和安全性也成为当前的热点，其中葡萄糖敏感的智能型胰岛素递送系统引起了很大的关注。智能型胰岛素递送系统模拟内源性胰腺β细胞，在恰当的时间根据患者的血糖水平释放出适量的胰岛素发挥作用。根据葡萄糖敏感单元，智能型胰岛素递药系统可以分为三类，葡萄糖氧化酶、刀豆蛋白A和苯硼酸。当血糖浓度发生变化时，载体结构改变或葡萄糖与胰岛素竞争结合位点触发药物释放。
1、基于葡萄糖氧化酶的递药系统
在葡萄糖氧化酶( GOx)催化条件下，葡萄糖和氧气反应生成为葡糖酸内酯和 H2O2，然后在水性环境中葡糖酸内酯迅速水解为葡糖酸。因此，基于GOx的胰岛素递药系统可分为pH触发和H2O2触发型。
pH触发胰岛素释放系统利用GOx氧化葡萄糖时产生的葡萄糖酸，造成局部pH降低， 进而引发载体结构的变化(解离、溶胀或坍塌) ，最终导致药物释放。水凝胶是递送胰岛素的优良载体，但交联剂的使用和植入不便限制了其应用。自组装多肽水凝胶避免使用交联剂，具有良好的生物相容性，同时具有可注射给药的优势。有学者开发了一种可注射的载有GOx，过氧化氢酶（CAT）和胰岛素的pH敏感多肽水凝胶。GOx氧化葡萄糖引起局部pH降低，导致水凝胶中相邻的碱性氨基酸侧链排斥，引起发夹结构的打开和水凝胶的分解进而释放出胰岛素。将GOx物理包覆于纳米粒中是最常用而简单的方式，但是释药过程中GOx的损失会引起系统的葡萄糖敏感度降低。此外，与纳米级粒子相比，微球可以提供更持久的药物递送。微针是一种患者可自行给药的微创递药系统，其可以暂时插入角质层，以穿透表皮并防止对较深组织的伤害。
H2O2触发胰岛素释放系统利用GOx氧化葡萄糖时产生的H2O2触发胰岛素的释放。如通过交替沉积在碳酸钙微球上构建莽草酸修饰聚烯丙基胺盐酸盐(SA-PAH) 和苯基硼酸修饰聚烯丙基胺盐酸盐(PBA-PAH) 多层膜。葡萄糖被GOx氧化产生的H2O2引起PBA-PAH的碳-硼键断裂而分解。载药微粒在0.9mg·ml﹣1葡萄糖浓度下保持稳定，在﹥1.8mg·ml﹣1葡萄糖浓度下才释放胰岛素。由交联聚乙烯醇( PVA)凝胶组成的核-壳微针贴剂，微针的内核是4-硝基苯基4- ( 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼 烷-2-基) 碳酸苄酯将胰岛素固定在 PVA基质上，进而产生H2O2触发释放的行为，而外壳则加入了CAT，以减少H2O2引起炎症的风险。当葡萄糖与GOx反应生成H2O2时，触发内核凝胶解离释放胰岛素。该贴剂可有效降低糖尿病小鼠血糖，在2h内将血糖降低至1mg·ml﹣1， 并维持在2mg·ml﹣1达6h。此外，胶体粒子整合微针是另一种实现微针智能化的策略。
2、基于刀豆蛋白A的递药系统
刀豆蛋白A (Con A) 具有四个与 D-葡萄糖，D-甘露糖和多糖可逆性亲和的结合位点。在1970年代，首次合成了糖基化的胰岛素衍生物并将其与Con A结合，制备葡萄糖反应型胰岛素递送系统。在高葡萄糖浓度下，通过竞争性置换释放胰岛素衍生物。如由羧化支链淀粉和 Con A组成的可腹腔植入的葡萄糖敏感型水凝胶，通过Con A-葡萄糖结合，可实现胰岛素从水凝胶的可控释放。由Con A和支链淀粉共同组装的装载胰岛素的纳米粒。胰岛素的包封率约为69.73%。胰岛素的载药量高达17%。纳米粒在3mg·ml﹣1葡萄糖溶液中的释放速率比在无葡萄糖的溶液中的释放速率高2.23倍。有学者开发了一种抗性淀粉-糖蛋白复合物生物黏附载体和靶向结肠的生物黏附性口服微粒系统。Con A 与抗性乙酸淀粉酯结合，从而形成了抗性淀粉-糖蛋白复合物。该微粒可控制糖尿病大鼠血糖水平在正常范围内44-52h。
尽管Con A型胰岛素递送系统已取得了一定进展， 但是该系统仍存在一些限制，包括其毒性，水溶性、稳定性和响应时间长。Con A 的溶解度，稳定性和葡萄糖敏感性可通过亲水性聚合物的修饰加以改进，但Con A的免疫原性是阻碍其进一步应用的关键因素，仍有待解决。
3、基于苯硼酸的递药系统
与借助GOx或Con A实现葡萄糖触发的系统相比，基于苯硼酸( PBA) 的胰岛素递药系统具有成本较低、无免疫原性、通用性强和体内稳定性好的优势。PBA 与含有顺式二醇结构的糖类反应生成可逆的酯键，利用此过程中 PBA 电荷状态的变化以及亲水性和疏水性的转换或者与含二醇化合物的竞争实现胰岛素的释放。不过PBA 的pKa( 约9.0) 高于生理pH， 导致PBA在体内聚集，PBA 与葡萄糖的相互作用减弱，从而限制了其葡萄糖敏感性。目前主要采用两种策略方法来解决此问题。一是开发PBA 与其他单体组合的聚合物，使其在生理条件下更好地与葡萄糖相互作用。二是使用含有可与硼原子配位的羧基聚合物来修饰 PBA。根据触发药物释放机制，可将 PBA 型的胰岛素递药系统的分为溶胀、降解和竞争三种类型。
基于溶胀机制的 PBA 型胰岛素递药系统通常将胰岛素加载到水凝胶网络上或包裹在水凝胶内部，当环境中葡萄糖浓度增加时，凝胶溶胀，凝胶筛网尺寸变大，从而释放药物。基于解离机制的 PBA 型胰岛素递药系统是利用葡萄糖与苯基硼酸反应引起载体结构坍塌而释放药物。与基于溶胀的系统相比，载体解离的递药系统葡萄糖灵敏度更高，同时，载体解离后更容易从体内排出。基于竞争的 PBA 智能型胰岛素递药系统的原理是当环境中葡萄糖浓度增加时，葡萄糖与药物竞争同一结合位点或产生可以占据药物结合位点的物质以释放药物。
另外，为了增强 PBA 系统的葡萄糖敏感度，有研究将GOx和 PBA 结合使用。GOx 氧化葡萄糖时产生的H2O2会加速 PBA 在体内降解，此外GOx的引入也会增强系统的葡萄糖敏感度。如有学者开发了聚(丙烯酰胺基苯基硼酸) /海藻酸钠纳米粒。环硼酸盐可与葡萄糖反应，导致其分解并形成亲水性苯基硼酸酯-葡萄糖复合物。葡萄糖氧化产生的H2O2进一步将环硼酸盐氧化为苯酚并破坏碳-硼键。此外，在GOx催化葡萄糖向葡萄糖酸的转化过程中，局部pH降低，苯基硼酸酯键进一步分解，这三种破坏作用导致纳米粒触发药物释放行为。给糖尿病小鼠皮下注射该纳米粒后，其血糖在 0.5h内降到正常水平，并可维持至少14h。
安全有效的胰岛素递药系统有望增强药物治疗效果、提高患者生活质量。葡萄糖敏感型递药系统可提供与患者的代谢需求相匹配的胰岛素，有效地治疗高血糖症，同时防止低血糖症状的发生。基于 GOx，PBA 或Con A的葡萄糖敏感型胰岛素递药系统的研究取得了一定的进展，在不增加低血糖风险和减轻患者负担的情况下提供了血糖智能控制的希望。不过，葡萄糖敏感型胰岛素递送系统仍面临着诸多挑战。首先，潜在的生物相容性问题。GOx、Con A 和 PBA 在为递药系统带来葡萄糖响应性的同时，其生物相容性也成为了巨大挑战，特别是以注射给药的制剂。其次，药物控释的问题。目前，葡萄糖敏感型药物传递系统均可以在模拟的高血糖条件下实现药物的有效释放，但大部分系统在正常血糖浓度下仍存在5%-80%不同程度的胰岛素释放。如何进一步减少低血糖浓度时药物的释放量仍需重点关注， 尤其是基于载体解离型胰岛素递送体系，其载体的解离均是不可逆性。最后，葡萄糖响应速度的问题。葡萄糖响应速度的问题限制了智能型胰岛素递药系统的发展。多刺激响应结合的智能型递药系统的研究仍需加强。
参考文献
[1]刘会,李琴雯,胥双,马媤静,何军,蔡鑫,易方.葡萄糖敏感型胰岛素递药系统研究进展[J].中国药师,2021,24(07):353-360.
[2]徐加夫.胰岛素智能给药系统的研究[J].齐鲁药事,2009,28(07):419-421.
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