作者：方圆
中国医药创新的瓶颈在哪里？
针对这个长期困扰产业界的问题，不同的历史时期有不同的答案。美国工程院院士、原力生命科学董事长孙勇奎在首届太湖医药创新大会上指出，中国医药腾飞需要与之匹配的生态实力，现阶段的瓶颈在于以市场为主导的转化医学体系比较欠缺。
反映到产业中是，中国新药研发的内卷非常严重，继上百家公司抢滩PD-1之后，CAR-T也开始遭遇围攻，截至2020年6月，中国CAR-T临床试验数量达到357项，位居全球首位，占比达到53.3%，如今，进入临床阶段的CAR-T疗法多达36款，其中，绝大部分都聚焦在热门靶点CD19。
“创新药的研发需要打开脑洞，寻求突破”，北京大学肿瘤医院副院长沈琳指出，不同于生物类药容易被模仿、可以快速推进，创新药的研发很难弯道超车，没有探索精神做不出First in Class。
01 雄鹰折翼：中国医药生态的瓶颈在于转化医学？
一般来说，新药的研发流程主要包括，生物学的基础研究、工业界的评估与立项、临床前的研究、早期临床研究、晚期临床研究、工艺生产等六大关键区块。相较于美国市场，中国医药研发的历史比较短，总体来说，中国医药产业在基础研究、项目评估、早期临床研究方面的基础非常薄弱。
“生物医药产业腾飞需要与之匹配的生态实力”，孙勇奎指出，整个生态的所有环节必须齐头并进，倘若某个环节力量特别弱，即便是雄鹰也难以展翅翱翔。作为新药研发的基础，生物学新发现的重要性不言而喻，但与此同时，针对这些生物学新发现进行项目评估的能力同样至关重要。
“我反对所有人都去做市场”，法国国家医学科学院院士、天津大学心血管病研究所所长何国伟呼吁，整个生态需要有一部分尖端人才去做基础研究，与此同时，还要有一部分人去做转化医学，并且，做转化医学的人需要有临床医学和基础研究两方面的背景，或者推动这两个领域进行合作。
中国过往并未投入大量资源进行基础研究，整个生态的基础研究能力也比较薄弱，加科思创始人兼董事长王印祥表示，基础研究转化成药物上市是一个漫长的过程，过去几十年，医学界有大量的研究并未实现转化，尤其是肿瘤领域，针对现有的研究成果，企业其实完全大有可为。
如今大热的KRAS就是一个很好的例子。作为人类定义的第一个肿瘤基因，早在1982年，科学界就从膀胱癌细胞中克隆出了KRAS的致癌基因，却始终没有办法将其开发成药物，一直到2013年，加州大学旧金山分校的Kevan Shokat教授找到抑制方法，最终才使这款药物今年刚刚问世。
新药研发需要具备很强的问题解决能力，孙勇奎解释，从立项到临床前的过程中就有很多坑，比如，默克的HIV管线曾面临各种问题，多次差点夭折，从立项到上市，最终花了将近15年时间。
“中国医药创新的瓶颈就是以市场为主导的转化医学比较欠缺”，在孙勇奎看来，当前的转化医学模式存在很多问题，最常见的就是学术团队为主导、发表文章为目标、转化和产业化效率比较低。
企业主导的市场转化医学体系，最大的特点是以临床价值为导向，采取市场化的运营，可以根据大学、研究机构、医院等展现出的结果，将针对基础科学的研究判断与立项评估节奏往前推。事实上，一旦打通了二者之间的融合壁垒，很多临床上所发现的问题，其实可以用于反哺基础研究。
对此，何国伟认为，中国的医药创新必须着眼于转化医学，从临床上找问题，然后通过自有实验室的基础研究，或者与其他基础研究人员进行合作交流，充分了解药物的作用机制，然后找到治疗靶点，并通过综合运用器械、药物、疗法、手术等多种手段，最终才能解决疾病困扰。
面向未来，何国伟表示，中国医药生态，除了药物研发，还涵盖了医疗器械、治疗技术、诊疗设备、健康管理等方方面面，仅仅局限于药物创新是不够的，整个生态需要协同发展，共同进化。
02 反内卷？新药研发的制胜关键是产品定位
“中国新药研发正在迎来黄金时代，问题是企业能否抓住时代的机遇。”
针对当前的新药研发局面，沈琳教授将其总结为四个字：多快也乱。比如，从1915年启动血液肿瘤研究开始，中国抗肿瘤的历史其实不过105年，在CAR-T领域，却已经出现了一哄而上的扎堆现象，中国的CAR-T现在基本分布在9个靶点上，主要用于消化道、肝癌和胰腺癌的治疗。
对此，哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授表示，市场上以抗体为基础的肿瘤免疫治疗，其实还有单抗、双抗和ADC，并且，下一代细胞疗法，CAR-NK的问世也为细胞治疗带来了新的希望。马军指出，CAR-T显然不是唯一办法，但却是有效的办法，所以市场同质化非常严重。
“有些靶点就不要再碰了，太多了”，马军举了一个例子，说明同质化带来的后果，PD-1/PD-L1曾经需要80万一年，现在一年大概3万就够了，经过这次药价谈判，未来可能几千块钱就够了。
“国内的很多创新药企目前仍然是一个开拓者的角色，许多产品都是基于以往十年、二十年的经验在做”，君实生物CEO李宁表示，药企现在需要做的是基于今后十年、二十年的发展趋势，进行基础研究与临床转化的布局，这就要求企业不仅要发挥自身所长，还需要有充分的市场前瞻性。
“无论对于哪个公司来说，我觉得下一个阶段，对立项的考验会更严峻”，荣昌生物CEO房健民认为，现在产品立项最起码应该是best in class，如果跟着其他人后面做是没有前途的，并且，市面上的项目信披还有时延，通常5年后才能验证项目的真实可行性，一旦砸下去，代价非常大。
面对前有猛虎、后有追兵的市场竞争，房健民认为，下一个阶段，企业需要回到药物研发的本质，从对生物学的基础理解出发，结合企业自身的特点以及临床的实际需求，找到切入点实现差异化。比如，同样的ADC药物，不同的抗体、不同的毒性小分子、不同的偶联方式，效果截然不同。
“未来最重要的发现，可能会出现在临床研究领域”，房健民指出，“这将是越来越重要的一个方面，而不是一拍脑袋就做决定，或者，别人用什么，我也用什么。一款药物往往可能需要做几十个甚至上百个临床试验，然后从中找到出路，其中，我觉得临床科学家的介入至关重要。”
针对不同的产品定位，研发策略与市场路径也完全不同。比如，生物类似药讲究fast follow，创新药则需要step by step。此外，沈琳教授认为，产品的定位需要立足国际市场，不能只看自己的市场定位，这一点，纳米单抗恩沃利单KN035的整个优化之路，其实提供了许多经验与教训。
事实上，康宁杰瑞的这款产品最早在定位的时候，针对的是一个相对免疫惰性的肿瘤细胞，这对于初创企业来说相当于进入到了误区，后来沈琳教授的团队发现，这款产品的客观有效率在同类中其实差不多，所以最后在临床I期的时候，重新定位做超人群试验，最终才取得了关键突破。
这种临床实践，不仅给病人带来了更多的生存机遇，也为整个研发生态提供了启示意义。在沈琳教授看来，最有效的研发方式是打通临床团队与转化医学的沟通壁垒，真正做到bench to bed。
03 新药研发很难弯道超车 没有探索精神做不出FIC
不同于生物类似药可以弯道超车，真正的创新药没有捷径可走，两者的研发之路可谓截然不同。
“没有探索精神很难做first in class的探索”，沈琳教授指出，这非常考验临床团队与转化医学团队的实力与心理。毕竟，整个研发过程涉及到转化试验、营养、心理、外科介入、急救、护理等方方面面，并且还需要应对临床试验结果可能不达预期的局面，总体上来说，一定要胆大心细。
“整个过程需要打破框架，寻求突破”，但沈琳教授同时也提醒药企，倘若在研发中确实遭遇瓶颈，该放手是要放手。比如，在C-met抑制剂方面，2015年之前，国内产品一直非常领先，临床效果也很明确，当时没有继续推就在于市场太小，但沈琳教授团队一直在保持跟踪，准备随时重启。
除了临床转化、产品定位与认知框架，在新药研发的过程中，临床试验的质量也尤为关键。根据多年的临床经验，沈琳教授将影响临床试验的主要因素，总结为六个方面：1.产品的定位；2.产品的性能；3.国内外的研发进展；4.适应症的选择；5.资源的投入与配置；6.市场预见性。
2021年6月，作为国内首个ADC药物，荣昌生物自主研发的玮迪西妥单抗正式获得附条件批准上市。这款由沈琳教授牵头进临床试验的药物，最初在TDM1研究时，虽然在乳腺癌上成功了，但在胃癌上却失败了，倘若继续做乳腺癌的优效性研究将面临很大风险，如何抉择成了一道难题。
当时，市面上也并没有可供借鉴的经验，沈琳教授表示，最终双方来回反复讨论了一年多，这期间临床一期试验已经展开了，并且还是以胃癌为主、乳腺癌为辅，此后，双方决定利用现有的模型与特点另辟蹊径，将胃癌和尿路上皮癌两项适应症作为切入点，并取得了全球领先的临床数据。
“最重要的是一定要有科学研究的态度，从早期的药物发现、临床前研究，一直到临床研究都需要遵循探索精神”，房健民表示，创新药的研发非常考验企业对科学的理解以及团队的向心力。
除了在ADC之外，沈琳团队在CAR-T上也曾经历类似的考验。比如，针对最具潜力的新兴靶点CACLDN18.2，最早在研发的时候就发现了很多问题并进行了更行，但后续进入临床阶段还是遭遇了很多新的难题，并且没有经验可循，最终就是case by case，建立了防治神经毒性的标准SOP。
“我做了几百例缺损修复，没有两个是一样的，深度、高度、位置、大小和传导数的关系都不同”，何国伟表示，他经常会在做手术的时候就会想到这一点，每当下了手术就会把这些病人的血液和DNA分离出来做基因检测，进一步研究这些病人的发病机理，并借此再去设计相应的治疗方案。
具体实践中，针对不同的阶段，提高临床质量的侧重点不同。北京大学肿瘤医院淋巴瘤科副主任、院长助力宋玉琴指出，临床前阶段，除了毒理学研究，企业需要临床功课，早期临床阶段，节奏需要张弛有度，尤其在剂量爬坡的时候，晚期临床阶段，需要质量与速度并举，非常考验团队。
“我们经过这么多年下来发现，合作团队是最重要的。首先，研发团队决定了产品的质量，其次，运行团队决定了是否可以随时调整方向，最后，合作团队的能力，决定了是否可以跟上临床步伐，这3个层面，任何一个团队掉链子，无论是速度还是质量，均会受到很大影响”，沈琳教授表示。
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