作者：白露
2021年最新全球癌症数据指出，实体瘤约占癌症的90%，但ClinicalTrials.gov提供的数据显示，与前几年类似，细胞疗法大多数试验都集中在血液系统恶性肿瘤，针对实体瘤的试验占40%，其中大多数处于早期阶段。这反映了实体瘤仍然是细胞免疫治疗的难点。
不过，在利用细胞疗法攻克实体瘤的道路上，学术界和产业界不断克服困难，最近一些早期临床数据也显示出希望。未来，占比90%的实体瘤无疑将成为各大细胞免疫疗法抗癌主战场。
部分实体瘤细胞疗法结果
来源：Nature reviews drug discovery
来源：Nature reviews drug discovery
中国和美国在细胞疗法领域可以说是齐头并进，主导着细胞疗法的发展。上周，4天国内有3家布局实体瘤的细胞疗法公司完成融资，融资金额超3亿元，而每家公司都拥有不同的针对实体瘤的有力武器。
武器一：TCR-T
相比于在血液瘤治疗上成绩斐然的CAR-T,针对实体肿瘤，业内普遍认为能够特异性识别肿瘤抗原的TCR-T细胞疗法更具治疗潜力。然而，如何快速、精准、有效的为患者提供TCR-T细胞治疗药物是困扰行业发展的一大痛点。
10月14日，新景智源生物科技（Neowise Biotechnology）完成亿元规模A轮融资。本轮融资由泰福资本领投，国药资本跟投，所得资金将主要用于TCR-T免疫细胞治疗产品的研发、工艺开发以及GMP生产车间的建设。
新景智源希望通过自主研发的高通量抗原-抗原受体筛选技术，大量分析患者样本，从而建立世界上最大的抗原-抗原受体配对关系数据库（Paired Antigen-TCR library）。基于此数据库，新景智源能够快速挑选出准确识别实体瘤的抗原受体（TCR），对肿瘤患者的T细胞进行编辑、扩增和功能鉴定，回输高特异性识别患者肿瘤表面抗原的T细胞。
据悉，围绕中国人群高表达的HLA亚型，公司在过去一年里完成对上百个pMHC-TCR pairs的验证，并在过程中建立起从发现到验证的高通量计算和实验平台。
武器二：STAR-T
CAR-T和TCR-T占据癌症领域细胞免疫治疗的半壁江山。然而前者对实体瘤疗效有限，后者则受到MHC的限制。一种整合CAR-T与TCR-T技术优势的新技术——STAR（synthetic T cell receptor and antigen receptor）-T应运而生。
STAR-T由清华大学医学院林欣教授团队开发，该技术比传统的CAR-T细胞表现出更好的肿瘤浸润性和更高的抗原敏感性，且具有类似天然TCR样信号传导所赋予的有利特性，但不受MHC I限制，可能为治疗难治性实体瘤提供临床益处。
武器一：TCR-T
相比于在血液瘤治疗上成绩斐然的CAR-T,针对实体肿瘤，业内普遍认为能够特异性识别肿瘤抗原的TCR-T细胞疗法更具治疗潜力。然而，如何快速、精准、有效的为患者提供TCR-T细胞治疗药物是困扰行业发展的一大痛点。
10月14日，新景智源生物科技（Neowise Biotechnology）完成亿元规模A轮融资。本轮融资由泰福资本领投，国药资本跟投，所得资金将主要用于TCR-T免疫细胞治疗产品的研发、工艺开发以及GMP生产车间的建设。
新景智源希望通过自主研发的高通量抗原-抗原受体筛选技术，大量分析患者样本，从而建立世界上最大的抗原-抗原受体配对关系数据库（Paired Antigen-TCR library）。基于此数据库，新景智源能够快速挑选出准确识别实体瘤的抗原受体（TCR），对肿瘤患者的T细胞进行编辑、扩增和功能鉴定，回输高特异性识别患者肿瘤表面抗原的T细胞。
据悉，围绕中国人群高表达的HLA亚型，公司在过去一年里完成对上百个pMHC-TCR pairs的验证，并在过程中建立起从发现到验证的高通量计算和实验平台。
武器二：STAR-T
CAR-T和TCR-T占据癌症领域细胞免疫治疗的半壁江山。然而前者对实体瘤疗效有限，后者则受到MHC的限制。一种整合CAR-T与TCR-T技术优势的新技术——STAR（synthetic T cell receptor and antigen receptor）-T应运而生。
STAR-T由清华大学医学院林欣教授团队开发，该技术比传统的CAR-T细胞表现出更好的肿瘤浸润性和更高的抗原敏感性，且具有类似天然TCR样信号传导所赋予的有利特性，但不受MHC I限制，可能为治疗难治性实体瘤提供临床益处。
来源：华夏英泰官网（上）和Science Translational Medicine（下）
此外，STAR具有抗原特异性，在无抗原的条件下，STAR不会触发强直信号传导（tonic signaling，抗原非依赖性信号传导，是导致T细胞衰竭的常见原因）。因此，STAR-T在体内具有更好的持续性。
10月11日，由林欣教授创立的华夏英泰宣布完成超2亿元人民币的B轮融资。本轮融资由华创资本领投，所得资金将用于公司双靶点血液瘤STAR-T项目的临床试验推进、实体瘤STAR-T管线的开发和临床研究开展，以及产业化建设等。
成立于2018年3月的华夏英泰拥有两大独有技术平台STAR-T和enTCR-T，以及成熟的工艺开发及质量控制的产业化平台。
武器三：TIL
肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor infiltrating lymphocyte, TIL）是指从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法。TIL由免疫界泰斗Steven A.Rosenberg及其团队发现，相比于CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抗体，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。
TIL疗法不仅在安全性更胜一筹，还可以有效攻克实体瘤。目前TIL疗法已在全球开展针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤等多种实体瘤的临床试验。
值得关注的是，8月12日，Nature子刊上一篇关于TIL疗法的研究显示，对于PD-1治疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者，在使用TIL疗法后，部分获得了长期缓解。更令人振奋的是，两名患者的肿瘤完全消失，并且持续缓解一年半以上。
据动脉网10月11日报道，致力于TIL疗法开发的劲风生物已完成千万美元 A 轮融资。本轮融资由道彤投资领投，所得资金将用于推动其产品管线进入 IND 阶段以及开展 I 期临床试验。
劲风生物于 2020 年初由企业家兼科学家于福利博士发起创立，旨在通过将多组学/生物信息学/人工智能与细胞疗法进行无缝整合，发展 TIL 疗法在临床上的应用，治疗治愈实体肿瘤患者。
劲风生物计划在2022年初将其部分产品管线推进临床，争取在年底落成占地几千平米GMP车间的建设并加速团队的扩建。
小结
攻克实体瘤，细胞疗法势在必行。除了TCR-T、STAR-T、TIL，NK细胞疗法在实体瘤中也有涉及。另外，即使是不太“擅长”该领域的CAR-T疗法，也在科学家们的不懈探索下逐渐克服技术壁垒，向实体瘤战场迈进。期待未来细胞疗法能为实体瘤患者带来更多福音。
注：原文有删减
参考资料：
1# Samik Upadhaya et al. The clinical pipeline for cancer cell therapies. Nature reviews drug discovery. (2021)
2# 首发| 新景智源完成亿元规模A轮融资，专注实体瘤领域TCR-T免疫细胞治疗（来源：医药魔方）
3# 华夏英泰完成超2亿元B轮融资，加速开发创新型细胞治疗药物，针对晚期癌症患者临床需求（来源：医药魔方）
4#【首发】TIL疗法公司劲风生物宣布完成千万美元A轮融资，道彤投资领投（来源：动脉网）
5# Benjamin C. Creelan et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nature Medicine.(2021)
10月11日，由林欣教授创立的华夏英泰宣布完成超2亿元人民币的B轮融资。本轮融资由华创资本领投，所得资金将用于公司双靶点血液瘤STAR-T项目的临床试验推进、实体瘤STAR-T管线的开发和临床研究开展，以及产业化建设等。
成立于2018年3月的华夏英泰拥有两大独有技术平台STAR-T和enTCR-T，以及成熟的工艺开发及质量控制的产业化平台。
武器三：TIL
肿瘤浸润淋巴细胞（Tumor infiltrating lymphocyte, TIL）是指从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到病人体内的疗法。TIL由免疫界泰斗Steven A.Rosenberg及其团队发现，相比于CAR-T细胞疗法和PD-1/PD-L1抗体，具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优点。
TIL疗法不仅在安全性更胜一筹，还可以有效攻克实体瘤。目前TIL疗法已在全球开展针对转移性黑色素瘤、鼻咽癌、头颈部鳞状细胞癌、胆管癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、脑胶质瘤等多种实体瘤的临床试验。
值得关注的是，8月12日，Nature子刊上一篇关于TIL疗法的研究显示，对于PD-1治疗后进展的晚期非小细胞肺癌患者，在使用TIL疗法后，部分获得了长期缓解。更令人振奋的是，两名患者的肿瘤完全消失，并且持续缓解一年半以上。
据动脉网10月11日报道，致力于TIL疗法开发的劲风生物已完成千万美元 A 轮融资。本轮融资由道彤投资领投，所得资金将用于推动其产品管线进入 IND 阶段以及开展 I 期临床试验。
劲风生物于 2020 年初由企业家兼科学家于福利博士发起创立，旨在通过将多组学/生物信息学/人工智能与细胞疗法进行无缝整合，发展 TIL 疗法在临床上的应用，治疗治愈实体肿瘤患者。
劲风生物计划在2022年初将其部分产品管线推进临床，争取在年底落成占地几千平米GMP车间的建设并加速团队的扩建。
小结
攻克实体瘤，细胞疗法势在必行。除了TCR-T、STAR-T、TIL，NK细胞疗法在实体瘤中也有涉及。另外，即使是不太“擅长”该领域的CAR-T疗法，也在科学家们的不懈探索下逐渐克服技术壁垒，向实体瘤战场迈进。期待未来细胞疗法能为实体瘤患者带来更多福音。
注：原文有删减
参考资料：
1# Samik Upadhaya et al. The clinical pipeline for cancer cell therapies. Nature reviews drug discovery. (2021)
2# 首发| 新景智源完成亿元规模A轮融资，专注实体瘤领域TCR-T免疫细胞治疗（来源：医药魔方）
3# 华夏英泰完成超2亿元B轮融资，加速开发创新型细胞治疗药物，针对晚期癌症患者临床需求（来源：医药魔方）
4#【首发】TIL疗法公司劲风生物宣布完成千万美元A轮融资，道彤投资领投（来源：动脉网）
5# Benjamin C. Creelan et al. Tumor-infiltrating lymphocyte treatment for anti-PD-1-resistant metastatic lung cancer: a phase 1 trial. Nature Medicine.(2021)
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