作为科学界的最高荣誉，诺贝尔奖已经走过了一个多世纪。
在这100多年里，科学家们取得了一系列突破性发现和研究进展，为科学的发展和人类社会的进步作出了开拓性贡献。
这些获奖者的研究项目和成果中，有哪些为人类攻克疾病开辟新的思路和方向？又有哪些可能为药物研发带来有价值的应用？
一起细数，洒落在人类自然科学历史中的，属于“医药研发”最闪亮的明星。
31项诺奖药物或疗法
从1901年第一届诺贝尔生理学或医学奖颁发以来，120年的时间里中，有无数个新药被发现，它们在人类历史进程中具有极其重要的意义。
据不完全统计，与诺奖相关的药物或疗法，共有31项，具体参考下表：
表1 获得诺贝尔奖的药物/疗法
除了耳熟能详的青蒿素、PD-1，具有颠覆性、革命性意义的疗法，火爆程度经久不息，多个重磅发现成为了现今的热门赛道，例如蛋白降解疗法（PROTAC）、干细胞疗法等。
3大热门疗法
近年来，为新药研发或疾病治疗撬开新大门、铺就新赛道的几个热门领域盘点：
（1）负性免疫调节癌症疗法，人类抗癌历史上新的里程碑
癌症包括很多种疾病，他们的共同点是无法控制的增殖和具有扩散到正常器官组织能力的异常细胞。
对于癌症有着很多疗法，诸如手术、放疗等，其中一些也曾被授予诺贝尔奖，如1966年哈金斯发现前列腺癌的激素疗法，1988年Elion和Hitchings发现化疗方法，以及1990年托马斯发现对白血病的骨髓移植疗法。
然而，这些疗法大多适用于早期阶段，对于晚期癌症仍缺乏有效方法，人类迫切需要全新的治疗方法改变这一情况。
在人体免疫系统中，有一种扮演“警察”角色的T细胞，当它们在巡逻中发现异常细胞时，就会将它们清除掉。
不过“警察”并非越多越好，T细胞过度活跃会伤害到正常细胞引起自身免疫疾病。
所以在正常情况下人体会通过一个类似“刹车”系统的机制让T细胞及时收手，CTLA-4、PD-1就是这个“刹车”系统中的成员。
但是，研究人员发现，狡猾的癌细胞也进化出了超强的“踩刹车”能力，以逃脱免疫细胞的攻击。
因此，科学家们开发出了抑制CTLA-4、PD-1的免疫疗法，通过解除癌细胞的“踩刹车”系统来消灭它们。
以抗CTLA-4抗体、抗PD-1抗体为代表的免疫疗法的出现，是人类攻克癌症历史上的一个里程碑，这类创新疗法已惠及不同类型的癌症患者。
2018年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了CTLA-4和PD-1的发现者，以表彰他们在癌症免疫疗法领域的开拓性贡献。
图1 CTLA-4与PD-1的作用机制及抑制机制
图片来源：诺贝尔奖官网
（2）将成熟细胞重新“编程”，跨过再生医学屏障的利器
干细胞是一类具有无限或者永生自我更新能力的细胞。
胚胎期的干细胞能够发育为神经细胞、肌肉细胞等成熟生命体中的各种细胞类型，一直以来这个过程被认为是单向、不可逆转的。
然而，重编程技术能够迫使成熟细胞接受新命运而“返老还童”，成为能生成机体内所有的细胞类型的iPS细胞。
细胞重编程技术巧妙绕开了胚胎干细胞“为救人而杀人”的伦理困境，被认为具有广阔的医疗应用前景。
更妙的是，这些iPS细胞可以是患者本人的，不需要考虑来自其他人的细胞或者器官所带来的可能致命的作用了，这对任何医生都是一个巨大的诱惑。
这一革命性的发现为疾病的治疗打开了新天地。
2012年的诺贝尔生理学或医学奖颁给英国和日本两位科学家，激发了人们对干细胞技术的空前热情。
在全球范围内，除了干细胞移植，已有十余款第一代干细胞治疗产品被批准应用于临床，治疗急性心肌梗死、儿童移植物抗宿主病等疾病。
随着新一代干细胞疗法的兴起，有望为炎症、自身免疫疾病、心衰、脑卒中、帕金森病、糖尿病、遗传性疾病等的治疗带来新选择。
图2 iPS细胞重编程的原理示意图
图片来源：北京诺为生物
（3）泛素－蛋白酶体系统，靶向治疗新思路
自从人类基因组被解读以来，研究人员就在试图靶向成千上万导致疾病的蛋白。
据估计，仅有10%的蛋白能用小分子调控，10%能用生物大分子调控的蛋白在细胞表面，意味着传统的小分子和抗体药物只能靶向大约20%的蛋白，而高达80%的蛋白无法用现有药物调控。
很多严重疾病的背后原因，正是蛋白质的功能失调。
80%被贴上了“不可成药”标签的蛋白，成为了靶向治疗巨大而诱人的真空地带。
而基于泛素－蛋白酶体系统的蛋白降解疗法有望攻克这一难题。
在泛素－蛋白酶体系统中，细胞会给需要降解掉的蛋白质添加上一些泛素分子，这就好像是给“垃圾”打上了“可回收”的标记。
然后，这些被泛素标记的蛋白质会被送到细胞内的蛋白酶体处。
后者就像是垃圾处理中心，能把蛋白质分解成短肽和氨基酸，供细胞合成其他蛋白质使用。
这一惊人的发现，获得了2004年诺贝尔化学奖。
目前，科学家们正在开发蛋白降解疗法，以期用于治疗前列腺癌、乳腺癌、自身免疫性疾病等多种疾病。
图3 像哑铃一样的PROTACs技术
图片来源：Nature
除了上面这些，还有许多创新技术和疗法是基于诺奖发现而来，例如丙肝治疗药物、RNAi、CDK 4/6抑制剂、胰岛素、单克隆抗体、体外受精技术等等。
下一个诺奖方向？
未来，我们可以从诺贝尔奖中获得什么样的启发呢？
（1）揭示谜底的脚步从未停歇。
不难看出，诺贝尔奖授予的基本都是拓宽人类边界，探索未知的原创性重大创新。
不一定是新兴事物，但一定是深刻剖析了科学奥秘的。例如，2019年诺贝尔生理学或医学奖授予在氧感知通路研究领域作出重要贡献的科学家。氧气对人类以及大多数动物的生存至关重要，也广泛熟知。
他们的研究成果揭示了生命中一个最基本的适应性过程的机制，令人鼓舞，而阐明生物氧感知通路对创新药的研发颇具意义。
我们在研究作用机理的时候，不妨再往前一步，可能会有意外的收获。
（2）触类旁通，从诺奖研究中获取灵感。
自1901年第一届诺贝尔生理学或医学奖颁发以来，据不完全统计，仅有30余个开发成了重磅系列产品，大概还有四分之三的诺奖成果还在挖掘的路上或者等待挖掘，这些成果就像是一座座宝矿，等待着应用开发。
最后，向所有在攻克人类疾病、改善人类健康中作出贡献的科学家们致敬，希望他们在未来可以取得更多的突破性发现，为人类攻克疾病带来新的更强大的利器！
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