作者：青雀
中国的创新药，经历了21世纪前十年的黎明期和第二个十年的快速生长期，如今将在接轨国际，甚至严于国际的顶层指导体系下进入新的时期——茧已初具其形，待蝶破茧而出。在政策与国内外市场的影响与刺激下，可以预见，从2021年7月开始的十年，将是中国创新药内部升级、向外辐射，整个产业化茧成蝶的重要时期。
新的激变期正在拉开帷幕。
在过去的两三个月中，生物医药行业人士正在体会着一种变化的搏动，这是新的时期到来的预兆，种种兴奋与不安的因子在空气中漂浮着，在媒体的字里行间中跳跃着，在行业大咖们的话里话外中闪烁着。
中国的创新药，经历了21世纪前十年的黎明期和第二个十年的快速生长期，如今将在接轨国际，甚至严于国际的顶层指导体系下进入新的时期——茧已初具其形，待蝶破茧而出。在政策与国内外市场的影响与刺激下，可以预见，从2021年7月开始的十年，将是中国创新药内部升级、向外辐射，整个产业化茧成蝶的重要时期。
行业“巨鲸”正在转向
今年，米内网发起并推出了《中国生物医药企业创新力百强系列榜单》，并在9月26日面向全社会揭晓其评选结果。其中令人印象深刻的一点在于，米内网在“中国BigPharma创新力TOP10排行榜”中，首次提出了本土BigPharma的三个“硬指标”：
1. 企业须提供10000人以上就业岗位；
2. 企业上一年度研发投入金额超过10亿人民币；
3. 企业拥有1类新药处于II期临床或II期以上研发阶段。
诚然，在目前中国的制药产业中，能够达到上述三条件的公司屈指可数，位列其中的也是名副其实、无人不知的“大厂”，包括恒瑞、正大天晴、石药、齐鲁等，由传统企业转型，在过去的几年走上“由仿入创”道路，或成为创新型药企代表的大型制药公司。
而如今，这些足以影响整个医药行业的“巨鲸”们，正在发生新的变化——它们或将取代“资本”（泛指投资机构），成为未来有潜力的创新药项目最有力的支持者，凭借其现金流与专业性，支持有风险的创新项目研发与基础研究的构建，成为众多BioTech公司有力的靠背。
最具代表性的无外乎“一哥”恒瑞的积极动作。8月26日，恒瑞医药宣布引进大连万春布林医药有限公司的普那布林。恒瑞医药将支付不超过13亿元首付款加里程碑款，刷新了本土大型药企与创新药企BD交易纪录。次月，恒瑞医药再次出手，与北京天广实达成协议获得第三代抗CD20抗体MIL62在大中华地区的排他性独家商业化权益，同时共同开发MIL62与恒瑞医药相关产品联用的临床研究。
据不完全统计，恒瑞医药过去10年中license in创新药项目仅有4个。同时，恒瑞拥有近50种自主研发的在研药，上百条研发管线。可见，恒瑞的目光正在转向，此前一心自主研发的恒瑞或许已经发生方向上的改变——这可能是孙飘扬回归带给恒瑞的最大变化。
近日，医学领域专家Joseph E. Eid宣布加入恒瑞医药，担任恒瑞美国/欧洲首席医学官。从恒瑞这几次大动作中可以猜测，“一哥”或是要走“对内投资本土BioTech公司的创新药项目，对外积极布局全球化”这一路线，成为创新药的摇篮与联合培育者，将创新成果输出到全球，再用全球收益反哺国内创新药。
这既是笔者的猜测，也是笔者的愿望——国内有太多BioTech公司，多年以来几乎全靠投资机构支撑其发展。但资本往往缺乏专业性与持久耐心，一旦热度褪去容易发生“踩踏式跑路”，留下一片狼藉。而国际上的BigPharma很大程度上取代和制约着资本，让真正的好项目能够以更专业的姿势进入更规范的轨道。
10月8日，上海医药公告，斥资6.9亿元引进抑酸新药X842，该潜在药物是贵州生诺生物科技有限公司在研的一款钾离子竞争性酸阻滞剂，是新结构、新机理的新型抗酸药物，其针对反流性食管炎的临床研究已进展至3期临床阶段——其他的“巨鲸”是否也会走上真正的产业支柱道路，还需我们拭目以待。
实际上，歌礼生物制药创始人吴劲梓博士在今年上半年曾经讲到，中国的创新药行业正在进入需要警惕的阶段，因为资本天生“厌恶风险”，宁愿选择进入已经十分拥挤的赛道去“加速”研发竞争，而这使得整个赛场似乎成为一场“大逃杀”，若没有在前三或者前五个获批的名单中，剩下的市场份额便不足以支付其研发费用，一批企业注定要倒下。
创新者为英雄，我们都不愿看到英雄折戟。而如今面临的复杂局面让我们更需要冷静下来，停止做me-too，精简管线，转竞争为合作，药企与药企之间拉起手来，共同度过困难时期，迎接价值回归。
从BioPharma到BigPharma的冒险
每一次转向，都是一场冒险。而每一步向前踏出的脚步，也同样是一种冒险。
在这次公布的《中国生物医药企业创新力百强系列榜单》中，我们耳熟能详的百济神州、信达生物、君实生物、和黄医药、再鼎医药、基石药业等立足创新研发、并拥有成功上市的创新药产品的企业，基本出现在“中国小分子药物创新力TOP30排行榜”和“中国抗体药物创新力TOP30排行榜”的前十位。
如果说未来十年，将有3-5家BioPharma企业不断扩大规模，成为国际化的BigPharma企业，那么上述企业也是最有可能性和竞争力的选手——它们在2020年的研发投入均超过10亿人民币，百济神州更是高达80多亿，在研发投入方面超过其他五家企业的总和。
毫无疑问，百济神州向BigPharma进击的步伐响亮而稳定。本着“建立全新一代生物制药公司，以我们的勇气，不断创新，挑战现状，让最高质量的治疗方案惠及全球数十亿人”这样的企业使命，百济神州已经在全球建立了一支超过2000人的科学家及临床医学专家团队，其相关临床试验在40多个国家和地区开展，涵盖欧洲、美国、日本等发达市场，以及东欧、亚太等发展中国家市场。
时至今日，信达生物已经是中国生物制药企业的“领跑者”。但信达生物不会因此而放慢脚步，而是向着“全球领先的生物制药公司”进军。信达生物创始人、董事长兼首席执行官俞德超博士常常在会上问大家，如果一个通向“国际一流”的梯子有十级，我们现在处在第几级？
信达目光所望向的，无疑是全球领先的企业。从2020年10月，原赛诺菲全球研究负责人、生物医药行业世界著名科学家刘勇军博士宣布加入信达这一震动整个行业的人事变动可见一斑。
凭借自主研发与外部引进的研发策略，信达生物如今拥有了23款候选药物在全球进入临床试验阶段。其中4款获批上市、5款处于注册或关键临床阶段、14款处于临床1期或2期不同阶段，涵盖单克隆抗体、双抗、小分子、细胞治疗等领域。信达的野心，正在推动它走上从BioPharma到BigPharma的冒险。
和黄医药与再鼎医药这两家企业都与杜莹有着深远的渊源，也均有野心、有潜力发展壮大成为全球性的生物制药公司。
成立于2000年的和黄医药，在诞生最初便拥有着在中国开发全球新药的远大愿景。如今不仅成为中国医药创新企业的领跑者，更是中国医药制度改革、技术进步的代言人。呋喹替尼、索凡替尼和赛沃替尼——这三款由和黄医药自主研发的产品，从上海张江的实验室诞生，并踏上出海的征程，向全球递上“中国方案”的名片。
而再鼎医药自成立以来发展迅速，以license-in与自主研发相结合“两条腿走路”，与多个全球领先的生物公司成为合作伙伴，目前有针对60多种不同适应症的 21 种产品处于开发阶段。其中有11种产品处于后期临床开发阶段。考虑到“再鼎”意为“再次问鼎中国医药创新之巅”，我们无法不赋予这个企业超群的想象空间。
然而，虽然上述企业或有野心、或有潜力坐在BigPharma的候补席上，但真正迈向这一行列还需要“Blockbusters”（重磅新药）的眷顾。实际上，能否“钓到大鱼”，是BioPharma企业一炮打响、发展壮大乃至成功出海的重要分水岭。
总而言之，新药的研发与在市场中的取胜离不开实力与机遇，成为BigPharma既是公司努力的选择，亦是时代所造就。也或许在未来十年，我们可以看到有实力的中国企业，通过历史性的大型并购，实现在规模与影响力方面的飞跃。
“出海”：提振信心、找到方向
望向“海的那边”的目光很多，但出海的征程对于大部分企业来说无比艰难。单是临床试验与获批上市或许还在射程之内，考虑到后续市场销售，则不得不面临亟待打破的无数个屏障。
也或许，我们需要的是耐心与信心——以十年的维度去看，十年前，我们无法想象今天的创新药行业百花齐放，那么在未来十年之后，想必也会出现我们今天认为“难于上青天”的事情变成理所当然的现象。
据报道，中国已经或正在向100多个国家和4个国际组织提供疫苗援助，向60多个国家出口疫苗，总量超过12亿剂，居全球首位。根据中国海关总署进出口数据统计显示，8月我国人用疫苗（海关编码30022000，主要为新冠疫苗）出口货值达到123.93亿元，为连续第二个月单月出口超百亿元。今年1-8月，我国疫苗累计出口货值达到582.01亿元。
这一成绩意味着多个国家认可我们的产品，虽然并不意味着所有市场都能够成为国产创新药的买家，但至少能够给我们带来信心——海外市场不会在短期之内成为我们的友好阵地，尤其是欧美日等发达国家的成熟市场。但同时，成熟的市场也不会阻止好的产品与公司前进的脚步。
今年8月，君实生物自主研发的抗PD-1单抗药物特瑞普利单抗联合吉西他滨/顺铂作为晚期复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗获得美国食品药品监督管理局（FDA）突破性疗法认定（Breakthrough Therapy Designation）——这也是一年内，美国FDA授予特瑞普利单抗的第二项突破性疗法认定。
不仅对于君实生物——这对于整个中国生物医药行业来说都是巨大的成就。要知道，研发巨头罗氏在过去七八年内每年约有4-5个FDA突破疗法认定（BTD）。而在一年之内获得两个BTD，对于起步仅有数年的中国医药企业来说，已是极大的突破。
10月8日，百济神州发布公告表示，公司产品泽布替尼在澳大利亚获批上市：用于治疗既往至少接受过至少一种疗法的华氏巨球蛋白血症的成人患者，或作为一线疗法用于治疗不适合化学免疫治疗的患者。此前，泽布替尼已经在美国、中国、新加坡、阿拉伯、加拿大等国家和地区获批上市。
这些标志性的事件都在证明，海外市场的“屏障”、所谓跨国药企构筑起的“高墙”，终有一天会被不断进取的国内企业打破。我们国家过去几十年曾在“出海”方面曾创造一个又一个奇迹，而现在，或许时代的接力棒已经递到了生物医药产业手中。
锚定赛道，看向更广阔的海
当笔者按照不同适应症对2011年至今中国获批新药进行整理之时，发现目前已经获批或即将获批（已经提交NDA）的本土创新药严重扎堆于肿瘤领域。其中，肺癌这一在中国最为高发的适应症共有超过18个创新药，但每年发病人数仅次于肺癌的结直肠癌则仅有和黄药业的呋喹替尼和康宁杰瑞的恩沃利单抗有所涉及。
血液肿瘤领域也集结了文中出现的几乎所有企业的产品，但胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、膀胱癌、子宫内膜癌、肾癌等瘤种则尚无获批上市新药。另外，胃癌、食管癌和甲状腺癌这几个发病率较高的肿瘤领域中获批的创新药均寥寥无几。
而在肿瘤以外，仅有自身免疫疾病，乙肝、丙肝、艾滋病等传染病和部分感染病方面有超过三个创新药获批。其他领域或因为已经有了成熟的疗法（从而使得研发优效新药极为困难），或因为患病人数少（罕见病），或因为研发难度极高、科学上尚未攻破关键机理，导致尚无国内企业布局。
然而，华领医药创始人陈力博士认为：“即使是95%的问题都被解决的糖尿病领域，依然存在5%未被满足的临床需求。无论是控制并发症、提高患者的生活质量还是从根源上解决问题，都依然存在需求和商业潜力。”百奥泰生物首席执行官李胜峰博士也认为，Best-in-class药物在未来很长一段时间内将一直是企业追逐的目标。
不少行业人士都认为，在经历了“PD-1大热”，以及CDE公开征求《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》意见这一文件的发布后，“肿瘤热”将会经历适度降温、回归理性的阶段。而与此同时，更多企业将向其他未被满足的临床需求这一广阔的未知之海进军。
对于这一点，吴劲梓博士讲到，“在考虑任何中国医药市场前景问题之前，都要牢记中国有十四亿老百姓，必须首先解决用药难的问题。以临床价值为导向不一定能有很多利润，但不以临床价值为导向的企业是没有出路的。”
随着我国生物医药创新能力的不断提升与创新成果的不断落地转化，越来越多的生物医药企业具备了“自我造血”并向着全球化市场发展的能力。而这只是中国创新药市场起飞的一个开始。标点股份总裁兼米内网总经理/首席研究员张步泳指出，预计到2029年，创新药将以平均每年20%左右的增长率增长至8000亿元规模，占据院内市场的半壁江山。
然而，8000亿这一预测数据并不能让创新药企业高枕无忧，相反，其面临的竞争会更加激烈。根据米内网数据，生物制药TOP20企业2020年收入658亿元，占该行业所有企业比重的24%——考虑到行业还很年轻，未来集中度还将不可避免地进一步提升，这对于未进入头部集团的其他BioTech企业来说并不乐观。
未来十年，鼓励创新政策还将会延续，唯一不变的将是竞争与变化。在BigPharma成熟化、BioPharma激烈抢位、本土创新成果逐步出海的过程中，中国创新药产业必将扩展其适应症领域地图，每一家创新药企都需要在不断整合与调整管线中走出自己的路，看向更广阔的海。
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