安进 vs Mirati KRAS抑制剂围攻结直肠癌_企业动态_资讯

作者：加一

今年是KRAS抑制剂取得里程碑式进展的一年。5月，安进Sotorasib获批用于KRASG12C突变非小细胞肺癌（NSCLC），象征着「肿瘤靶向药的圣杯」获得了首次突破。
在结直肠癌（CRC）中，KRASG12C突变的发生比例在3%~4%之间，仅次于NSCLC。因此，CRC也被视为KRASG12C抑制剂的重要潜在适应症。不过，此前KRAS抑制剂却未能在这一领域中表现出很好的临床疗效。在安进最初公布在2020ASCO上披露的剂量递增1/2期临床中CodeBreak100中，虽然DCR达到了76.2%，但总ORR仅7.1%(3/42)，即使在最高剂量组（960mg），ORR也仅为12.0%（3/25）。
可喜的是，在9月16日到21日正在举行的2021ESMO大会上，KRASG12C抑制剂用于CRC治疗终于再现曙光。安进公布了Sotorasib联合疗法治疗结直肠癌的1b/2期临床数据，通过联合疗法的探索得到了可喜的数据；而Mirati则作为LBA汇报了Adarasib单药及联合疗法治疗CRC的1/2期临床数据，两款新药均显示出了令人鼓舞的疗效。

Adagrasib和Sotorasib（Lumakras）的CRC临床数据
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来自：EvaluatePharma

Adagrasib：单药ORR高达22%
Adagrasib是Mirati公司开发的KRASG12C抑制剂，与安进的Sotorasib几乎同时启动临床开发，同属于KRASG12C抑制剂全球开发的第一梯队。
  KRYSTAL-1(NCT03785249)是一项多队列1/2期研究，在KRASG12C突变晚期实体瘤患者中评估Adagrasib（MRTX849）单药或联合西妥昔单抗的疗效。
  本次在ESMO大会上公布的临床数据（LBA6）为CRC队列数据，包括adagrasib600mgBID单药治疗（1/2期）和adagrasib600mgBID+cetux400mg/m2随后接受250mg/m2QW或500mg/m2Q2W（1b期）。研究终点包括安全性、PK和临床活性。
  对于单药治疗组，截至2021年5月25日，共46名CRC患者（50%女性；中位年龄58岁；3次中位既往治疗线）接受了adagrasib单药治疗（中位随访8.9个月）。结果显示，在可评估的45名患者中，ORR为22%（10/45，包括1名仍在研究中的未确认PR），DCR为87%（39/45），中位DOR为4.2个月，中位PFS为5.6个月。
  安全性方面，91%的患者发生任何级别的TRAE，30%的患者发生3/4级事件，未发生5级事件。
  而对于联合疗法组，截至2021年7月9日，32名CRC患者（53%女性；中位年龄60岁；中位前线治疗3次）接受了adagrasib+cetux治疗（中位随访7个月）。结果显示，在28例可评估患者中，ORR为43%(12/28，包括2例尚在研究中的未确认的PR），DCR为100%。
  安全性方面，100%的患者发生任何级别的TRAEs，16%的患者发生3/4级事件，无5级事件发生。
  此次报道的数据说明，Adagrasib作为单药治疗耐受性良好，单药及联合西妥昔单抗在多线治疗失败的KRASG12C突变CRC患者中均表现出值得期待的临床活性。目前，Mirati公司正在开展3期临床，评估联合疗法二线治疗KRASG12C突变CRC患者的疗效和安全性（NCT04793958）。
  Adagrasib是Mirati公司的关键产品，早前由于安进的Sotorasib率先获FDA加速批准，Mirati股价因此遭遇重击，暴跌35%。不过从目前的数据看来，Mirati或许有望在结直肠癌适应症方面弯道超车。此前Mirati曾表示在下半年将提交Adagrasib的新药上市申请。
  Adagrasib（MRTX849）的中国权益属于再鼎医药。2021年6月1日，再鼎医药以6500万美元预付款、2.73亿美元里程碑金额获得这款产品的大中华区权益。而安进的Sotorasib（AMG-510）在中国则与百济神州合作开发。

  安进Sotorasib：联合疗法潜力初现
  17日的会议上，安进已经公布了KRASG12C抑制剂Sotorasib联合其自研EGFR单抗帕尼单抗（panitumumab）治疗KRASG12C突变晚期/转移性结直肠癌患者的1b/2期临床CodeBreak101研究（NCT04185883）的部分数据。
  结果显示，这一组合在26位可评估患者（包括5位既往接受Sotorasib治疗后进展的患者）中达到了27%的ORR和81%的DCR。安全性方面，3/4级TRAEs发生率为13%。

安进的CodeBreaK项目已经入组了涉及13个癌种超过800例患者。全球多中心3期临床CodeBreaK200目前已经完成入组，同时安进的1b期研究CodeBreaK101还在研究Sotorasib单药和联合疗法用于多种不同的晚期实体瘤，仍在入组中。一项2期随机研究CodeBreaK201将在IV期KRASG12C突变NSCLC患者中评估Sotorasib作为一线治疗的疗效。

注：原文有删减