9月21日，万春医药在ESMO2021大会上以口头报告形式发布了普那布林联合多西他赛对比多西他赛单药二/三线治疗EGFR野生型非小细胞肺癌患者的国际多中心III期研究（DUBLIN-3）的详细结果。
DUBLIN-3研究是一项在一线含铂化疗后疾病进展且表皮生长因子受体（EGFR）野生型的二/三线NSCLC患者中进行的国际多中心III期、随机、对照临床研究，旨在对比普那布林和多西他赛联合治疗组与多西他赛单药治疗组（1:1随机）的安全性和有效性。两组受试者均在每个化疗周期（21天）的第1天接受75mg/㎡多西他赛给药，联合治疗组在第1天多西他赛给药后1小时和第8天给予30mg/㎡普那布林。该研究在全球入组559例受试者。
DUBLIN-3的主要入选标准包括具有可测量肺部病灶（RECIST 1.1标准）的患者。在随机分组时，根据患者既往是否接受PD-1/PD-L1抗体治疗进行分层。研究的主要终点为总生存期，次要终点为客观缓解率（ORR）、无进展生存期（PFS）、4级中性粒细胞减少症发生率、24个月和36个月的总生存率、缓解持续时间（DOR）和生活质量等。
上海市胸科医院韩宝惠教授委托Trevor Feinstein教授在本次ESMO学会年会上以现场口头汇报形式报告了一项国际多中心、III 期、随机对照临床研究，由中国工程院孙燕院士、中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授和上海市胸科医院韩宝惠教授牵头，旨在评估普那布林联合多西他赛对比单药多西他赛在EGFR野生型NSCLC二/三线治疗中的安全性和有效性。
全球共纳入559例受试者，随机分配至普那布林联合多西他赛组（n=278）或安慰剂联合多西他赛组（n=281），分别接受普那布林（30 mg/㎡，第1天多西他赛给药后1小时和第8天）或安慰剂联合多西他赛方案（Q3W）。研究的主要终点为OS，次要终点包括：ORR、PFS、4级中性粒细胞减少症的发生率、24个月 OS 率、36 个月OS率、48个月OS率等。
与单纯化疗相比，普那布林联合化疗将患者的生存期显著延长，平均OS为15.08个月vs 12.77个月，中位OS为10.5个月vs 9.4个月，24个月OS率（22.1% vs 12.5%）、36个月OS率（11.7% vs5.3%）以及48个月OS率（10.6% vs 0%）均有显著提升，显示出该联合方案具有持久的抗癌获益。
亚组分析显示受试者生存获益与接受普那布林治疗的周期数直接相关，接受普那布林治疗≥4或≥8个周期受试者的生存期显著延长。与单纯化疗组相比，接受普那布林治疗组≥4个周期的中位OS为18.3个月vs. 13.5个月（p=0.0022）；接受≥8个周期的中位OS为28.2个月 vs. 19.3个月（p=0.0121）。
普那布林组和安慰剂组的平均PFS为6.0个月vs. 4.4个月，中位PFS为3.6个月vs. 3.0个月，ORR为12.23%vs 6.76%。
安全性方面，普那布林联合治疗组的4级中性粒细胞减少症的发生率显著下降（第一疗程第8天：27.8% vs 5.26%；全部疗程第8天：33.58% vs 5.13%），在化疗周期的第1周内对预防重度中性粒细胞减少症的具有保护作用且耐受性良好。相较于对照组，患者生活质量更佳，普那布林能够显著减少受试者发生4级AE的例数和总事件数，促进AE的强度向较低级别转变。
研究结果显示，在标准二线多西他赛化疗方案中加入普那布林，可使晚期或转移性NSCLC患者获得更优的PFS和OS，显著降低患者的疾病进展或死亡风险，获得持久长生存，且显著降低CIN发生率，改善生存获益。这些结果有望支持普那布林联合化疗成为晚期或转移性ESCC新的二线标准治疗。
肺癌是目前全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤[1]。根据世界卫生组织发布的数据，2020年中国的肺癌病例数占新发癌症病例数的17.9%（81.6万），癌症死亡病例数的23.8%（71.5万）[2]。NSCLC为肺癌的主要亚型，约占所有病例的85%[3]，其中，约70%的NSCLC患者确诊时已是无法手术切除的局部晚期或转移性疾病[4]。
多款PD-1/PD-L1抑制剂国内相继获批后，患者接受免疫治疗的可及率虽已大幅提高，但因不响应而疾病进展或免疫不良反应中止治疗的人群也大幅增加。NCCN指南建议：如果患者在PD-1/PD-L1抑制剂治疗期间进展，后线则不推荐使用另一种PD-1/PD-L1抑制剂。因此这部分人群的后线治疗也只能选择化疗，以多西他赛为经典化疗方案的二线治疗生存获益有限，不良反应大，尤其是化疗引起的血液学毒性。
注：原文有删减
参考文献：
[1]https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/15-Lung-fact-sheet.pdf
[2]https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf
[3]Rosell R, Karachaliou N. Large-scalescreening for somatic mutations in lung cancer. Lancet, 2016, 387(10026):1354-1356. doi: 10.1016/S0140-6736(15)01125-3
[4]Molina JR, et al. Mayo Clin. Proc.2008; 83(5), 584–594.
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