国产PD-1出海再下一程。
9月13日，百济神州宣布FDA已受理其抗PD-1 抗体药物替雷利珠单抗注射液的新药上市申请，用于治疗既往经系统治疗后不可切除、复发性局部晚期或转移性食管鳞状细胞癌患者。
一定程度上，如今国内各PD-1产品的竞争焦点，已经从研发与临床向商业化与国际化转移。
对于处在国内第一梯队的信达、君实、百济、恒瑞四家来说，PD-1不仅仅是临床研发能力、扩大适应证布局的较量，更是医保准入、提升商业化能力和国际化的比拼。
如果说信达在2019年率先进医保，让信迪利单抗处于了相对领先地位，那么当2020年4家国产PD-1全部进入医保后，它们再次站在了同一起跑线。2021医保谈判在即，过去一年里，4家国产PD-1都有何建树？
01 医保谈判，必争之地
在E药经理人日前发起的一项关于“PD-1/L1你最关注的是什么？”的投票中，有近五分之一的读者关心在即将到来的2022医保谈判中，各家PD-1的降幅情况如何。
今年6月国家医保局发布的《2021年国家医保药品目录调整工作方案》中可以看到，“2016年1月1日至2021年6月30日期间，经国家药监部门批准，适应证或功能主治发生重大变化且企业主动申报调整限定支付范围的药品。”可以进行再次申报。
已进入医保的四款国产PD-1产品在今年6月30日前获批的新适应证在今年的药价谈判中将作何表现，是产业界持续关注的焦点之一。四大国产PD-1在适应证领域有何斩获？从7月30日国家医保局公布的2021年国家医保药品目录调整通过初步形式审查药品名单来看，PD-1/PD-L1的竞争越来越激烈，信达、君实、百济、恒瑞在截止日期前获批的新适应证全部进入初审名单。其中，君实特瑞普利单抗注射液新增2个适应证、百济替雷利珠单抗注射液新增3个适应证、信达的信迪利单抗注射液新增3个适应证、恒瑞注射用卡瑞利珠单抗新增2个适应证。
作为纳入医保适应证最多的国产PD-1，恒瑞医药的卡瑞利珠单抗在申报截止日前，已有六项适应证获批，除了已纳入医保的四项，今年上半年，卡瑞利珠单抗斩获两项适应证。
6月10日，卡瑞利珠单抗获批联合顺铂和吉西他滨用于局部复发或转移性鼻咽癌患者的一线治疗，这是该产品的第6项适应证。4月29日，NMPA正式批准卡瑞利珠单抗用于既往接受过二线及以上化疗后疾病进展或不可耐受的晚期鼻咽癌患者的治疗。
百济则有追赶恒瑞之势。
截至6月底，百济神州替雷利珠单抗已有五项适应证获批。除了纳入医保的两项，今年1月14日，百济神州宣布NMPA已批准其抗PD-1抗体替雷利珠单抗联合两项化疗方案用于治疗一线晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者。这是替雷利珠单抗在中国获批的第三项适应证，也是首项肺癌适应证。
6月23日，NMPA批准替雷利珠单抗用于晚期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。同时，NMPA已附条件批准替雷利珠单抗用于治疗至少经过一种全身治疗的肝细胞癌(HCC)患者。
作为国内首个PD-1产品，君实生物的特瑞普利单抗同样新增两项新适应证获批。今年4月13日，君实生物宣布特瑞普利单抗获得NMPA批准，用于含铂化疗失败包括新辅助或辅助化疗12个月内进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗。今年2月，君实生物宣布特瑞普利单抗获得NMPA批准，用于既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的治疗，成为全球首个获批鼻咽癌治疗的抗PD-1单抗。
第一个进入医保、今年将面临续约谈判的信迪利单抗，则新增三项适应证。今年2月2日，信迪利单抗用于非鳞状NSCLC一线治疗的新适应证已获得NMPA批准，这是信迪利单抗获批的第二个适应证。6月3日，信迪利单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）的批准，联合化疗应用于晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。这也是该产品获批的第三项适应证。
6月28日，NMPA批准信迪利单抗注射液的第四项适应证，可联合贝伐珠单抗注射液用于既往未接受过系统治疗的不可切除或转移性肝细胞癌的一线治疗，成为全球首个获批用于肝癌患者一线治疗的PD-1免疫联合疗法。
从获批日期来看，踩着“deadline”进医保初审名单的适应证不在少数。
然而，适应证之争只是当前PD-1内卷的一个缩影……能不能进医保、以什么价格进医保，是摆在药企市场准入团队面前的一大难题。
PD-1进医保战况之激烈，从2020年医保谈判结果便可一目了然。
2020年医保谈判中，恒瑞的卡瑞利珠单抗肝癌、食管癌、肺癌、淋巴瘤4大适应证当年全部纳入医保支付。医保目录支付价格显示，单支降幅达到85%。百济的替雷利珠单抗共有两项适应证被纳入医保，包括用于治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤和局部晚期或转移性尿路上皮癌，单支降幅也达到80%。君实的特瑞普利单抗则是2020医保目录中唯一用于黑色素瘤治疗的抗PD-1单抗药物，价格降幅同样超过70%。先于以上三款PD-1，信达生物信迪利单抗以降价近70%的幅度将至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤这一适应证送进医保，患者实际支付价格约为2.9万元。
在医保谈判降价的推动下，当前PD-1年治疗费用已经低至5万元左右，部分产品的部分适应证患者自费部分甚至不到1万元。
此前国家医保局公布的谈判阶段时间为今年9-10月，想必2021年的PD-1医保谈判大战将不日到来。
02 商业化能力持续“造血”
据Researchand Markets预测，未来全球PD-1/PD-L1销量将以23.4%的年复合增长率增长，至2025年有望达500亿美元，且国内PD-1单抗市场规模保守估计为300亿元。
从过往的销售情况来看，与信达、君实、百济不同，作为老牌药企，恒瑞拥有超强的销售能力，这一点也体现在2020年卡瑞利珠单抗一骑绝尘的销售额上。2020年医保谈判前数据显示，彼时恒瑞肿瘤线销售人员超过6000名，其中PD-1专职销售人员接近2000人，这一庞大的数字甚至可以是创新药企销售团队规模的数倍。庞大的销售队伍快速为卡瑞利珠单抗打开了市场。同为医保目录外药品，2020年卡瑞利珠单抗全年收入约为40亿元，而君实、百济仅有16亿元与11亿元；即使是已经进入医保的信达，22亿元销售额的信迪利单抗，也只能达到恒瑞卡瑞利珠单抗销售额的一半。
然而，经过2020年医保谈判全员降价进入医保的“以价换量”后，国产PD-1的竞争被拉回到了同一起跑线。
销售额作为衡量PD-1成功与否的维度之一，在同处医保控费压力之下的四大PD-1药厂，2021年中报仅有信达与百济明确公布了其PD-1的销售额。2021年中报显示，信达生物的信迪利单抗和百济神州的替雷利珠单抗销售额分别为14亿元和8亿元。
君实的特瑞普利单抗未公布具体销售额，但从君实实现营业收入同比大增267.77%至21.14亿元来看，君实的营收主要来源于特瑞普利单抗、新冠中和抗体埃特司韦单抗的强势表现及对外许可的收入增长。
过去一年，君实特瑞普利单抗在国内的销售情况可圈可点。一方面，君实通过建立自营团队进行商业化推广，另一方面，2021年2月君实选择与阿斯利康合作，授予其特瑞普利单抗在中国大陆地区后续获批上市的泌尿肿瘤领域适应证的独家推广权，以及所有获批适应证在非核心城市区域的独家推广权。显然，君实与阿斯利康的联手，进一步加速特瑞普利单抗在中国的商业化进程，扩大在各级城市医院及药房的覆盖广度和深度。据君实2021半年报披露，特瑞普利单抗已成功覆盖全国约 3000 家医院以及超过1500 家专业药房。
进入医保后，恒瑞的卡瑞利珠单抗销售收入环比负增长，这也意味着，卡瑞利珠单抗在大幅降价进医保后，2021年上半年销售情况不佳。显然，医保控费的红线压力下对药企影响巨大。
国内市场受限，转而开拓海外市场，似乎是药企普遍选择的商业化之路。事实上，国内四大PD-1已经都完成出海。
2021年1月，百济神州宣布将其PD-1单抗授权给跨国巨头诺华在多个国家开发和商业化。授权区域包括美国、加拿大、墨西哥、欧盟等。百济神州将获得诺华6.5亿美元的预付款，并在达到里程碑事件后有资格获得至多13亿美元的里程碑付款。对于替雷利珠单抗，百济此前表示，预计今年下半年将与诺华合作在海外提交替雷利珠单抗新药上市许可申请（ BLA），以及向CDE递交百泽安联合化疗作为一线治疗复发或转移性鼻咽癌（NPC）患者的sBLA。
FDA受理替雷利珠单抗注射液的新药上市申请（BLA）的同时，我们也可以看到百济的国际化正在加速落地。
除了海外申请BLA、授权诺华对替雷利珠单抗进行开发和商业化之外，百济已拥有一支超过6900人的全球团队，并且开始在美国建厂。今年8月，百济签署一项采购协定，收购美国一块面积约17万平方米的场地，其中超过约9.3万平方米为可开发地产，包括商业化生物制剂生产、临床研发中心以及百济神州药物警戒创新基地。新基地预计于2023年年中完成建设，该基地预计初期将生产生物制剂，也有可能生产小分子抗癌药物。对于未来的商业化战略，百济神州总裁吴晓滨此前表示，随着国际化进程的推进，海外市场的收入将会逐步提高。
君实的国际化战略同样有声有色。今年2月，君实生物宣布与Coherus BioSciences就特瑞普利单抗在美国和加拿大的开发和商业化达成合作，君实生物将获得总额最高达11.1亿美元的首付款、可选项目执行费和里程碑付款，这也是君实拓展全球商业化网络重要的一环。截至目前，特瑞普利单抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、软组织肉瘤领域获得FDA授予1项突破性疗法认定、1项快速通道认定和3项孤儿药资格认定，并计划近期在美国提交上市申请。
相对于百济与君实的出海，信迪利单抗则是信达生物和礼来制药在2015年3月达成的一项生物技术药物开发合作，本就具备“海外血统”。2020年8月信达与礼来共同宣布双方将扩大关于信达生物PD-1的战略合作，信达授予礼来信迪利单抗在中国以外地区的独家许可，将其推向北美、欧洲及其他地区，信达生物将获得累计超10亿美元款项。
值得注意的是，信迪利单抗也成为了我国首个上市申请被FDA正式受理的PD-1。今年5月，信迪利单抗联合培美曲塞和铂类一线治疗非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）上市申请被FDA受理并进入正式审评阶段。
更早一些， FDA曾在2020年授予信迪利单抗孤儿药资格，分别用于治疗食管癌和T细胞淋巴瘤。同年，信迪利单抗还获得了欧洲药物管理局（EMA）授予的孤儿药资格，适应证为外周T细胞淋巴瘤。
不同于以上三家创新药企，恒瑞的出海之路走的很“自主”。除了2020年4月，恒瑞医药宣布与韩国 Crystal Genomics公司达成协议，将卡瑞利珠单抗有偿许可给后者在韩国进行临床开发、注册和市场销售，CG公司将向恒瑞支付150万美元的首付款与后续销售分成外，恒瑞更多的希望主导自身产品的国际化与海外销售。恒瑞2021半年报显示，上半年海外研发支出6.43亿元，已在美国、欧洲已建立涵盖医学科学、临床运营、注册、药理、统计、质量管理、药物警戒等多部门在内的完整临床研发队伍，海外研发团队共计136人，其中美国团队95人，欧洲团队31人。
随着康方生物/正大天晴的派安普利单抗与誉衡生物的赛帕利单抗相继正式上市，国产PD-1的厮杀日益激烈，目前还有齐鲁制药、科伦药业、复宏汉霖等多家企业正在提交上市申请或在受理当中。
入局企业不断增加，竞争日益激烈，降价、布局大适应证、拓展联合用药、将目光转移至海外市场等都成为PD-1企业的主要竞争策略。谁能在这片红海中脱颖而出并保持持久的竞争力将是产业界未来聚焦的重点。
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