食管癌原发灶位置，通常使用肿瘤到门齿的距离表示(参考文献[1])
食管癌主分为鳞状细胞癌和腺癌两种亚型。鳞状细胞癌始于构成食道内壁的鳞状细胞，常发生在食道的上部和中部；从食道下部腺体组织开始的癌症被称为腺癌。中国的食管癌患者组织学分类显示鳞状细胞癌占90%以上 [2]。
食管癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一，2020 年估计有60万新发食管癌病例并导致超过54万人死亡[3]。食管癌同时也是东亚高发的消化道肿瘤，中国以及伊朗、哈萨克斯坦、土库曼斯坦、蒙古等“一带一路”国家也因此被称为“亚洲食管癌带”[4]。在我国，食管癌是继胃癌之后，第二大常见消化道恶性肿瘤。根据WHO数据显示，2020年中国食管癌新发病例和死亡病例均超过30万例，约占全球总数的一半以上；其发病和死亡数量分别位居中国恶性肿瘤第5位和第4位。
食管癌治疗：5年生存率低，后线疗法稀缺
作为全球高发的恶性瘤种，食管癌的治疗和患者结局不容乐观。根据NIH数据，食管癌的5年生存率仅为20%左右；对于远端转移患者，5年生存率仅为5%左右。中国食管癌患者的总体5年生存率同样也只有20%左右[5]。
由于食管癌早期症状不明显，超过70%患者确诊时已为中晚期，失去了根治性手术的机会，只能药物治疗。然而，食管癌的药物治疗长期以来都是以化疗为主，靶向药物的进展乏善可陈。此前的NCCN、CSCO食管癌治疗指南均是将传统化疗药物推荐为食管癌术前辅助治疗和术后初治的主要选择，曲妥珠单抗和雷莫芦单抗是仅有的两个靶向非化疗药物。小分子靶向药方面，国内只有阿帕替尼于2014年被获批食管交界处腺癌适应症。在食管鳞癌领域，仅有阿帕替尼以及安罗替尼等少数小分子靶向药物在食管鳞癌的CSCO诊疗指南中获得推荐，不过该适应症尚未被NMPA批准。
近年来，免疫疗法在食管癌治疗上取得突破，PD-1/L1药物在食管癌中的应用显著延长了患者的生存期，帕博利珠单抗、纳武利尤单抗和卡瑞利珠单抗先后被CSCO纳入食管癌的治疗推荐中，改变了食管癌治疗以化疗为主的局面。后续还有已经提交上市申请的替雷利珠单抗和特瑞普利单抗，有望继续丰富食管癌患者的治疗选择。
然而，对于复发晚期食管癌患者，目前仍然缺乏差异化机制的治疗药物。特别是随着免疫疗法和/或同步化疗逐渐在辅助和一线治疗中被广泛使用，对于无效、不耐受或复发的远端转移患者，相同机制的药物疗效难以保证，亟需新的药物填补食管癌后线治疗的空白。
9月8日，康辰药业公布了小分子靶向药物KC1036在晚期复发和转移实体瘤中的最新数据，其中也包括食管癌患者，在此也不妨分析一下KC1036的治疗潜力。
KC1036：多靶点抑制剂，食管癌治疗实力初显
KC1036是一款VEGFR2/Axl/Flt3多靶点抑制剂，对于KC1036单药能够在晚期复发或转移食管癌中表现出临床获益在药物机制上也是有迹可循。作为多靶点药物，KC1036分别显示VEGFR2、Axl和Flt3靶标的极强抑制作用。首先，具有相同信号通路功能的雷莫芦单抗(VEGFR2)已经在食管癌中使用，KC1036表现出相似的功能也不足为怪。其次，与雷莫芦单抗不同，KC036作为多靶点药物也可以实现Axl信号通路的抑制，Axl被认为与肿瘤细胞的耐药性和免疫逃逸相关，在肿瘤细胞增殖、迁移以及抗凋亡方面具有重要作用[6-8]。
在已入组23例受试者中，包括肺腺癌4例、直肠癌4例、胆管癌3例、胸腺癌3例、肺鳞癌2例、食管癌2例、软组织肉瘤2例和其他肿瘤3例，ECOG评分为0-1分。据了解，此次Ⅰ期临床研究（NCT04387916）中受试者以既往接受PD-1、化疗治疗失败的患者为主，中位系统治疗线数为2。
有效性而言，KC1036在15例晚期复发或转移性实体瘤受试者中，完成了至少1次肿瘤评估，显示ORR为13.3%，DCR为80%，其中2例达到PR（1例肺腺癌和1例食管癌），并且至今仍处于缓解状态，持续缓解时间已经达到3个月。对于晚期复发或转移性实体瘤而言，尤其已经接受过PD-1、化疗治疗的患者，KC1036单药实现肿瘤控制率80%，显示出不错的早期有效性信号。
当然，多靶点药物的安全性也备受关注。就目前数据而言，KC1036表现了良好的安全性和耐受性。13例受试者/5个剂量水平中，未观察到DLT事件；观察到的较常见不良反应为1～2级的临床实验室检测指标异常、恶心等。不过，本次披露的数据为KC1036的早期数据，最终的有效性和安全性数据仍有待临床验证。如果KC1036最终的食管癌有效性和安全性得到确证，对于目前食管癌治疗现状而言，无疑是有益的补充。
结语
随着免疫疗法在食管癌治疗连续突破，食管癌的治疗现状已经得到极大改善。但是，由此也发生了临床需求的转变，特别是免疫治疗/放化疗在辅助治疗和初治中的应用，对于现有疗法不耐受、不反应和耐药的新临床需求将成为创新药开发的新方向。
KC1036的临床受试者正是以既往接受PD-1、化疗治疗失败的患者为主，并显示了早期的临床获益信号，不仅具有满足临床需求的潜质，也是遵循了《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的新要求，也期待看到在更大样本的临床试验中进一步验证疗效。
参考资料
[1]Thomas W Rice. Cancer of the Esophagus and Esophagogastric Junction: An Eighth Edition Staging Primer. Journal of Thoracic Oncology Vol. 12 No. 1: 36-42
[2]食管癌诊疗规范（2018版）
[3]Hyuna Sung. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA CANCER J CLIN 2021;0:1–41
[4]李道娟，等. 上消化道恶性肿瘤流行病学趋势. 肿瘤预防与防治，2018,31(1): 62-68
[5] 李化龙. 食管癌的治疗进展. 四川生理科学杂志 2020, 42(4):522-526
[6] Jane Antony, et al. AXL-Driven EMT State as a Targetable Conduit in Cancer. Cancer Res, 2017, 77(14): 3725-3732
[7] Ross A Okimoto, et al. AXL receptor tyrosine kinase as a therapeutic target in NSCLC. Lung Cancer: Targets and Therapy, 2015: 27-34
[8] Kathleen F, et al. Small-Molecule Inhibition of Axl Targets Tumor Immune Suppression and Enhances Chemotherapy in Pancreatic Cancer. Cancer Res, 2018, 78(1): 246-255
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